Lymphsystem: unermüdlicher Transport

Das Lymphsystem durchzieht alle Körperregionen. Im Gehirn oder genauer gesagt im Bereich der Gliazellen des zentralen Nervensystems wurde im Jahr 2013 das glymphatische Lymphsystem (glymphatisch: Kombination aus glial und lymphatisch) entdeckt. Bis zu diesem Zeitpunkt ging man davon aus, dass ab der harten Hirnhaut (Dura mater) kein Lymphsystem existiert, da die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Liquor-Schranke eine unüberwindliche Grenze darstellen, die nur für wenige Stoffe durchgängig ist [7].

Das Lymphsystem ist ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems und ist für die Bildung und den Transport von Immunzellen zuständig, wie in Abbildung 2 dargestellt wird [8]. Im roten Knochenmark entstehen aus hämatopoetischen Stammzellen Vorläuferzellen der B- und T-Lymphozyten (Pro-Lymphozyten) sowie die sogenannten natürlichen Killerzellen. Die Pro-B-Lymphozyten reifen im Knochenmark zu B-Lymphozyten und gelangen dann über Blut und Lymphe in die sekundären lymphatischen Organe (s. Abb. 2A). Dort werden sie bei Kontakt mit Antigenen, die über die Lymph- oder Blutbahn transportiert werden, aktiviert und differenzieren sich in Effektor-B-Zellen (Plasmazellen), die gegen das Antigen gerichtete Immunglobuline produzieren und freisetzen (s. Abb. 2B), und in Gedächtnis-B-Zellen, die bei entsprechendem Antigenkontakt rasch in Plasmazellen umgewandelt werden können.

Eine weitere wesentliche Funktion des Lymphsystems besteht darin, die Flüssigkeit, die infolge des Blutdrucks aus den Blutkapillaren in den Zwischenzellraum austritt, wieder in den Blutkreislauf zurückzuleiten. So werden täglich etwa 20 Liter Plasma in den interstitiellen Raum freigesetzt. Davon resorbieren die Blutgefäße 17 Liter direkt. Die übrigen drei Liter werden über das Lymphsystem an den Blutkreislauf zurückgeleitet [5].

Die Lymphflüssigkeit transportiert auch einen Großteil der Fette und fettlöslichen Vitamine, die mit der Nahrung aus dem Darm aufgenommen werden, in Form von Lipoproteinpartikeln mit einer sehr geringen Dichte von unter 1 g/ml (Chylomikronen) in die Blutbahn. Von dort gelangen sie dann zu den Körperzellen. Spezielle Lymphkapillaren in den Dünndarmzotten erleichtern diesen Transport. Lymphe aus dem Verdauungstrakt wird aufgrund des milchigen Aussehens infolge des hohen Fettgehalts auch Chylus (altgriechisch: Saft) genannt [9].

Der Prozess, bei dem neue Lymphgefäße aus bereits bestehenden gebildet werden, wird ‒ analog zur Angiogenese bei Blutgefäßen ‒ als Lymphangiogenese bezeichnet. Bei einer Schädigung des Lymphsystems, z. B. infolge von Verletzungen, werden entzündungsfördernde Zytokine und Wachstumsfaktoren produziert und freigesetzt. Eine entscheidende Rolle spielen hier vor allem der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor C (VEGFC), aber auch der Wachstumsfaktor D (VEGFD). Diese binden dann an den VEGF-Rezeptor 3 (VEGFR3) auf der Oberfläche von Endothelzellen, welche die innerste Schicht der Lymphgefäße auskleiden. Dadurch werden die Zellen angeregt, sich zu vermehren und neue Lymphgefäße zu bilden, die wiederum helfen, überschüssige Gewebsflüssigkeit und Entzündungsprodukte abzutransportieren. Eine Reihe von weiteren Proteinen wie Angiopoietin, epidermaler Wachstumsfaktor, Fibroblasten-Wachstums­faktor, Hepatozyten-Wachstumsfaktor, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor, Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor oder der Wachstumsfaktor WNT sind an der Lymphangiogenese beteiligt. Die Lymphangiogenese unterstützt also die Heilung und Genesung nach einer Verletzung des Lymphsystems [10, 11].

Das Lymphödem, die häufigste Störung des lymphatischen Systems, ist eine durch Flüssigkeitseinlagerung bedingte Schwellung des Körpergewebes aufgrund einer eingeschränkten Transportkapazität des Lymphsystems. Dabei sammelt sich mehr Flüssigkeit im Gewebe an, als abtransportiert werden kann. Lymphödeme können verschiedene Ursachen haben. Genetisch bedingte Fehlbildungen des Lymphsystems infolge einer Störung der Lymphangiogenese, die sich bereits im Säuglingsalter oder auch erst im späteren Leben manifestieren kann, führen zu einem primären Lymphödem. Sehr viel häufiger sind jedoch sekundäre Lymphödeme als Folge anderer Erkrankungen (z. B. Übergewicht, maligner Tumoren wie Brustkrebs, Verletzungen) oder deren Behandlung (Operation, Bestrahlung). Auch Infektionen wie die Wundrose (Erysipel) oder die durch tropische Parasiten verursachte Filariose können ein sekundäres Lymphödem verursachen [12]. Anhand ihres Schweregrades werden Lymphödeme ich vier Stadien eingeteilt (s. Tabelle).

Eine Entzündung der Lymphgefäße wird als Lymphangitis bezeichnet, wobei man akute und chronische Formen unterscheidet. Verursacht wird die Erkrankung entweder durch entzündetes Gewebe in unmittelbarer Nähe oder durch Krankheitserreger, vor allem Staphylokokken und Streptokokken, seltener Parasiten oder Pilze. Schädliche Substanzen wie Insekten- und Schlangengifte, die direkt in das Lymphsystem eindringen, können ebenfalls eine Lymph­angitis hervorrufen. Häufig entsteht eine akute Lymphangitis infolge von Verletzungen, aber auch nach lokalen Infektionen wie einer Entzündung der Haarfollikel (Follikulitis) oder einem Abszess. Eine paravenöse Injektion zytotoxischer Medikamente kann ebenfalls zu einer Entzündung der Lymphgefäße führen. Eine chronische Lymphangitis ent­wickelt sich als Folge einer nicht ausgeheilten akuten Lymphangitis oder durch Defekte im Lymphsystem, z. B. Stauungen und Ödeme, sowie nach chirurgischen Ein­griffen, bei denen Teile des Lymphsystems entfernt werden, z. B. bei Brustkrebsoperationen.

Zu Beginn der Lymphangitis leiden die Betroffenen unter einem lokalen Spannungsgefühl sowie einer leichten Schwellung, Schmerzen und Rötung. Einige Patientinnen und Patienten entwickeln auch Schüttelfrost und Fieber. Darüber hinaus kann es zur Lymphknotenschwellung, Lymphödemen, Hautrötungen, Ekzemen und Juckreiz kommen. Typisch für ein entzündetes Lymphgefäß ist ein unscharf begrenzter, schmerzhafter roter Streifen, der innerhalb weniger Stunden von der Wunde in Richtung der lokalen Lymphknoten fortschreitet. Es handelt sich dabei aber nicht um eine Blutvergiftung (Sepsis), die sich jedoch infolge einer unbehandelten Lymphangitis entwickeln kann.

Als Lymphadenitis wird eine Entzündung eines oder mehrerer Lymphknoten bezeichnet, wobei man auch hier zwischen akuten und chronischen Formen differenzieren kann. Je nach Lokalisation werden auch eine lokal begrenzte Lymphadenitis, die nur die Lymphknoten einer bestimmten Region betrifft, und eine generalisierte Lymphadenitis, bei der die Entzündung in zwei oder mehr Lymphknotengruppen auftritt, voneinander unterschieden [17]. Ursache einer Lymphadenitis ist meist eine Infektion mit Bakterien, z. B. Streptokokken, Staphylokokken, Haemophilus influenzae oder Chlamydien, oder mit Viren wie Rhinoviren, Influenzaviren, Adenoviren, Coronaviren oder Epstein-Barr-Viren [18]. Seltener wird die Lymphknotenentzündung durch Infektionen mit Pilzen oder Protozoen verursacht [17]. In der Regel hat die Infektion an einer anderen Stelle des Körpers begonnen und sich dann auf die Lymphknoten ausgebreitet. So kann eine Lymphadenitis auch die Folge einer Lymphangitis sein. In seltenen Fällen können sich Lymphknoten aufgrund einer Krebserkrankung entzünden, da sich die Tumorzellen dann so verändert haben, dass sie nicht mehr als körper­eigene Zellen erkannt werden und eine Immunreaktion auslösen [18]. Eine rheumatoide Erkrankung kann ebenfalls zu einer Lymphknotenentzündung führen, wobei sich das Abwehrsystem dann infolge der Autoimmunreaktion gegen körpereigene Zellen richtet.

Bei den auch als Lymphdrüsenkrebs bezeichneten malignen Lymphomen handelt es sich um bösartige Erkrankungen, die von den Zellen des lymphatischen Systems ausgehen [29]. Man unterscheidet das Hodgkin-Lymphom und die sogenannten Non-Hodgkin-Lymphome ‒ eine Gruppe von mindestens 50 ganz unterschiedlich verlaufenden Krebs­erkrankungen. Hierzu gehören die niedrig-malignen, weniger aggressiv verlaufenden (indolenten) Formen wie die chro­nische lymphatische Leukämie (CLL), das follikuläre Lymphom, die Haarzell-Leukämie, das Multiple Myelom und das MALT-Lymphom sowie die hoch-malignen aggressiven Lymphome wie das diffuse großzellige Lymphom und das Burkitt-Lymphom [21].

Bei malignen Lymphomen entarten die B- oder T-Lymphozyten und beginnen dann, unkontrolliert zu wachsen und sich zu vermehren [22]. Ein direkter Auslöser lässt sich meist nicht feststellen. Zu den bekannten Risikofaktoren gehören eine zuvor durchgeführte Strahlen- und/oder Chemotherapie, ein stark bzw. dauerhaft geschwächtes Immunsystem, bestimmte Infektionen, beispielsweise mit dem Epstein-Barr-Virus (Burkitt-Lymphom) oder mit Helicobacter pylori (MALT-Lymphome im Magen), sowie einige seltene Auto­immunerkrankungen [21]. Nicht zu verwechseln sind maligne Lymphome mit Lymphknotenmetastasen, also Absied­lungen eines anderen Tumors wie Brustkrebs oder Darmkrebs in den Lymphknoten.

Ein typisches Warnzeichen für viele Lymphome sind schmerzlose Lymphknotenschwellungen über einen Zeitraum von zwei bis vier Wochen oder länger. Lymphome können auch zu allgemeinen Krankheitszeichen wie Fieber, starkem Nachtschweiß und ungewolltem Gewichtsverlust führen. Je nachdem, in welchem Organ sich die malignen Lymphozyten befinden, kann es auch zu Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen, Husten und Atembeschwerden oder Knochen- und Gelenkschmerzen kommen. Eine ein­fache Möglichkeit zur Früherkennung eines Lymphoms gibt es bisher nicht [21].

Je nach Art des Lymphoms kommen verschiedene Therapieoptionen in Betracht. Hierzu gehören Abwarten und Beobachten („watch and wait“) bei langsam wachsenden, niedrig malignen Lymphomen sowie Chemotherapien, Radiotherapien und zielgerichtete Therapien bzw. Immuntherapien. Häufig werden Kombinationstherapien zur Behandlung eines Lymphoms eingesetzt, die zum Beispiel aus einer Chemotherapie und einer Immuntherapie (Chemoimmuntherapie) oder einer Radiotherapie plus Chemo- beziehungsweise Chemoimmuntherapie (Radio-Chemo­therapie bzw. Radio-Chemoimmuntherapie) bestehen [21]. In einigen Fällen kann auch eine Stammzelltransplantation in Kombination mit einer Hochdosis-Chemotherapie in Betracht kommen. Die Prognose hängt von der Art des Lymphoms ab, wobei in den letzten Jahren durch die Entwicklung neuer Medikamente zum Teil deutliche Fortschritte bei der Therapie erzielt wurden [20].