Pulmonal arterielle Hypertonie als unerwünschte Arzneimittelwirkung erkennen

Die pulmonale Hypertonie wird klinisch aufgrund ihrer heterogenen Genese in fünf Gruppen unterteilt (s. Tab.) [1]. Der häufigste Auslöser sind Linksherzerkrankungen, zu denen neben der Herzinsuffizienz auch linksseitige Herzklappenerkrankungen zählen. An zweiter Stelle folgen Lungen­erkrankungen und/oder Hypoxie als PH-Ursache, wie chronisch obstruktive oder interstitielle Lungenerkrankungen und das Emphysem. Seltener beobachtet man die anderen drei Untergruppen. Zur Veranschaulichung: Bei der durch eine Linksherzerkrankung ausgelösten PH geht man nach konservativer Schätzung von 50.000 Betroffenen in Deutschland aus, die schwer erkrankt sind [17]. Theoretisch besteht sogar bei der Hälfte aller Patienten mit Linksherzinsuffi­zienz das Potenzial, einen Lungenhochdruck zu entwickeln [18]. Hingegen wurde für die PH-Untergruppe pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) eine Punktprävalenz von nur 26 Fällen pro eine Million erwachsener Einwohner anhand deutscher Registerdaten ermittelt [2].

Die letztgenannte Subgruppe ist pharmakotherapeutisch mit pulmonal gefäßerweiternden Substanzen vergleichs­weise gut zugänglich, auch wenn die Erkrankung nicht heilbar und die Lebenserwartung stark verkürzt ist. Die PAH ist aber auch diejenige Entität innerhalb der Lungenhochdruckerkrankungen, die durch Medikamente ausgelöst werden kann. Man bezeichnet diese Sonderform als Medikamenten-assoziierte pulmonal arterielle Hypertonie (drug-associated pulmonary arterial hypertension, DPAH). Weitere Unterkategorien der PAH sind idiopathischer oder hereditärer Natur oder stehen in Zusammenhang mit so unterschiedlichen Auslösern wie Bindegewebserkrankungen (Kollagenosen), einer HIV-Infektion, Pfortaderhochdruck (z. B. infolge Leberzirrhose), angeborenen Herzfehlern oder der Tropenkrankheit Schistosomiasis (Synonym: Bilharziose) [1].

Trotz des breiten ätiologischen Spektrums kann man innerhalb der Gruppe der pulmonal arteriellen Hypertonie auf klinischer und histopathologischer Ebene sowie hinsichtlich der Veränderungen im hämodynamischen Profil kaum Unterschiede feststellen. Generell findet man bei den betroffenen Patienten ein dysfunktionales Endothel vor. Dieses reagiert auf eine pathologisch vermehrte pulmonale Vasokonstriktion mit einem intensiven Gefäßumbau (Remodeling) der kleinen präkapillären Arterien des Lungenkreislaufs [3]. Normalerweise sind diese Gefäße, die das sauerstoffarme Blut zu den Lungenkapillaren führen, verglichen mit den Arterien im Körperkreislauf, dünnwandig. Erkrankungsbedingt verdickt sich aber die Tunica media der Gefäßwand – infolge einer Hypertrophie und Hyperplasie der glatten Muskelzellen – und die Intima proliferiert und bildet geflechtartige (plexiforme) Läsionen im Arterienlumen (s. Abb.). Unterstützend bewirken verminderte Apoptosemechanismen der Endothel- und glatten Muskelzellen, dass mehr Zellen gebildet werden als absterben. Inflammatorische Prozesse begleiten das Geschehen beziehungsweise feuern es an. Im weiteren Verlauf können lokale (in-situ-)Thrombosen entstehen, meist in den kleinen Gefäßen und Arteriolen. Mit der so zunehmenden Lumeneinschränkung und Muskularisierung der Lungenarterien steigt der zu überwindende pulmonale Gefäßwiderstand und damit der pulmonal arterielle Druck. Bezogen auf die Hämodynamik resultiert eine erhöhte Nachlast am rechten Ventrikel, welcher mit vier- bis fünffach gesteigerter Kontraktilität versucht, stetig gegen den erhöhten Auswurfwiderstand anzukämpfen [4]. Infolge der starken Belastung hypertrophiert das Myokard des rechten Ventrikels zunächst kompensatorisch, bei fortschreitender Erkrankung dilatiert die rechte Kammer schließlich irreversibel (s. Abb.). Dieser einer Kapitulation gleichende Prozess kann über eine Rechtsherzinsuffizienz final in einem Rechtsherzversagen münden.

Bereits vor circa sechzig Jahren rückten Arzneimittel als Auslöser einer pulmonalen arteriellen Hypertonie in den Fokus. So beobachtete man Ende der 1960er- bis Anfang der 1970er-Jahre ein endemieartiges Auftreten von PAH-Fällen in Deutschland, Österreich und der Schweiz. Man führte dies auf die Einnahme des damals populären, rezeptfrei erhältlichen Wirkstoffs Aminorexfumarat (Menocil^®) zurück [5]. Schätzungsweise entwickelten ein bis zwei von 1000 Anwendern die folgenschwere Nebenwirkung, woraufhin dem Amphetamin-basierten Anorektikum die Zulassung entzogen wurde [8]. Als hätte man aus der Geschichte nichts gelernt, wurden weitere appetitzügelnde Amphetaminderivate (Fenfluramin – alleine oder in Kombination mit dem Stimulans Phentermin angewendet –, sein rechtsdrehendes Isomer Dexfenfluramin und das Norfenfluramin-Prodrug Benfluorex) trotz deutlicher Warnungen [6] zugelassen und millionenfach angewendet, um dann in den folgenden Jahren nach Feststellung gehäuft auftretender Komplikationen wie pulmonal arterieller Hypertonie und Herzklappenschädigungen [7] wieder vom Markt genommen bzw. „freiwillig“ zurückgezogen zu werden. Mittlerweile sind andere prominente Wirkstoffe wie zum Beispiel Dasatinib, Interferone und Sofosbuvir bekannt, bei denen die Assoziation zur Entstehung ein

Wie die verschiedenen Wirkstoffe zu den geschilderten Veränderungen des pulmonal arteriellen Gefäßendothels und damit zur Entstehung einer PAH beitragen, ist nicht in jedem Fall gesichert, aber es gibt viele Theorien hierzu. Diskutiert werden unter anderem [8]:

• eine Dysregulation von Mediatoren des pulmonalen Gefäßtonus (unter anderem der Vasokonstriktoren Serotonin, Noradrenalin und Endothelin-1)
• ein modulierender Effekt auf das Wachstum von glatten Gefäßmuskelzellen (unter anderem über Serotonin und Noradrenalin)
• eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) in pulmonalen Endothelzellen und damit einhergehender oxidativer Stress
• eine Dysregulation der Immunantwort
• generell toxische Endothelschäden, hypoxischer Insult, direkte Spasmen, Vaskulitiden

Neben Arzneimitteln wurden missbräuchlich angewendete Stimulanzien früh als potenzielle Risikofaktoren für eine PAH-Entstehung angesehen. Hierfür sprachen vereinzelte Fallberichte, wie die Erstbeschreibung über einen Methamphetamin-konsumierenden LKW-Fahrer [9], experimentelle Untersuchungen an Probanden und natürlich ihre strukturellen beziehungsweise pharmakologischen Gemeinsamkeiten mit PAH-auslösenden Anorektika. Der Verdacht erhärtete sich 2006 durch eine retrospektive Auswertung von Krankenakten einer größeren kalifornischen PAH-Kohorte, die zum Drogengebrauch mit Stimulanzien befragt worden waren [10]. Man fand heraus, dass Amphetamin(e), das Derivat Methamphetamin (Crystal Meth) und Cocain signi­fikant häufiger von Patienten mit idiopathischen Formen, das heißt mit unbekanntem Auslöser, konsumiert wurden (28,9%) als von Patienten mit einer PAH, deren Auslöser gesichert war (3,8%). Einen intensiven Konsum mit einer Anwendung über mindestens sechs Monate bis hin zu Jahren gaben mehr als die Hälfte aller Stimulanzien-Anwender an, bei vielen weiteren lagen keine genauen Angaben zur Anwendungsdauer vor. Bei rezeptpflichtigen Psychostimulantien wie Methylphenidat und Dexamfetamin/Lisdexamfetamin könnte analog die Induktion einer PAH denkbar sein. Aktuell wird das Risiko nicht beschrieben, aber Experten untersuchen dies weiter.

Auch wenn die Behandlung einer Arzneimittel-assoziierten PAH mit pulmonal gefäßerweiternden Substanzen die Prognose der Betroffenen verbessern kann, lässt sich das Fortschreiten der Erkrankung meist nicht mehr aufhalten. Da bei vielen Patienten aufgrund der anfänglich unspezifischen Anzeichen (z. B. Luftnot bei Belastung und rasche Ermüdbarkeit) und des schleichenden Beginns nicht immer an eine pulmonal arterielle Hypertonie gedacht wird, kommt es zu verspäteten Diagnosen und dann meist irreversiblen Verläufen. Einige erhalten auch zunächst Fehldiagnosen, wie zum Beispiel eine „psychovegetative Erschöpfung“ oder „asthmatische Beschwerden“, weil keine differenzierte Diagnostik erfolgt. Im Durchschnitt vergehen mehr als zwei Jahre vom Auftreten erster Symptome bis zur Diagnosestellung, die oft erst in einem spezialisierten Zentrum und bei dann fortgeschritten erkrankten Patienten erfolgt [1]. Daher wird in der Leitlinie pulmonale Hypertonie angemahnt, bei Patienten, die sich mit entsprechenden Symptomen (z. B. Belastungsdyspnoe) vorstellen, immer auch an eine pulmonale Hypertonie zu denken und auch die Möglichkeit einer Medikamenten- oder Toxin-assoziierten PAH in Betracht zu ziehen [1]. Diese Diagnose ist laut Leitlinienautoren bei PAH-Patienten zu stellen, wenn sich im Medikationsplan des Patienten ein für die Komplikation bekanntes Agens findet und keine anderen Ursachen für das Auftreten der pulmonalen Hypertonie infrage kommen. Der medikamentöse Auslöser soll nach Möglichkeit sofort abgesetzt werden.

Wie man gerade bei risikobehafteten Wirkstoffen das Monitoring erhöhen soll, um bereits bei ersten, meist asymptomatischen hämodynamischen Veränderungen, noch rechtzeitig die Reißleine zu ziehen, zeigt das Beispiel Dasatinib. Seit einem im Jahr 2011 veröffentlichten Risikohinweis der FDA wird in der Fachinformation dieses Tyrosinkinase-Hemmers auf die Gefahr einer PAH hingewiesen und Monitoringmaßnahmen vorgeschrieben [12]. So sind Patienten zunächst vor Behandlungsbeginn auf Anzeichen und Symptome einer zugrunde liegenden kardiopulmonalen Erkrankung zu untersuchen. Bei einer entsprechenden Symptomatik sollte eine Echokardiografie durchgeführt beziehungsweise dies bei Patienten mit Risikofaktoren für eine kardiale oder pulmonale Erkrankung in Erwägung gezogen werden. Weiter wird empfohlen, einer nach Behandlungsbeginn auftretenden Dyspnoe und Müdigkeit genau auf den Grund zu gehen, während dieser Zeit die Dasatinib-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu unterbrechen. Es sollte sorgfältig abgeklärt werden, ob eine pulmonal arterielle Hypertonie vorliegt und falls sich dies bestätigt, ist der Wirkstoff dauerhaft abzusetzen.

Eine besondere Herausforderung für die Pharmakovigilanz ist, bisher nicht mit der Komplikation in Verbindung gebrachte Wirkstoffe zu identifizieren. Hilfreich könnte sein, die Medikation von Patienten mit idiopathischer Form, also unbekanntem Auslöser, gezielt und fallübergreifend unter die Lupe zu nehmen, um mögliche Risikosignale zu erkennen. Da die PAH aber selten auftritt und im Falle eines medikamentösen Auslösers eine Latenz von Monaten bis Jahren nach der Arzneimittelexposition nicht ungewöhnlich ist, ist dies ein pharmakoepidemiologisch schwieriges Unterfangen. Mithilfe einer Analyse der globalen Pharmakovigilanz-Datenbank VigiBase aus dem Jahr 2020 konnten beispielsweise nicht nur alle zu diesem Zeitpunkt bereits bekannten Wirkstoffe extrahiert, sondern auch 15 neue Kandidaten identifiziert werden, die mutmaßlich und mechanistisch plausibel in Verbindung mit der pulmonal arteriellen Hypertonie stehen könnten [13]. Konkret handelt es sich um die Proteinkinase-Inhibitoren Lapatinib, Lorlatinib, Ponatinib und Ruxolitinib, den Angiogenese-Inhibitor Bevacizumab und diverse andere Wirkstoffe, wie Chemotherapeutika (Etoposid, Trastuzumab), Antimetaboliten (Cytarabin, Fludarabin, Fluorouracil, Gemcitabin) und Immunsuppressiva (Leflunomid, Thalidomid, Ciclosporin). Auch muss ein noch stärkerer Fokus darauf gelegt werden, welche patienten- oder umweltseitigen Komponenten und Konstellationen von Risikofaktoren zu der medikamenteninduzierten PAH-Entstehung führen können. Man weiß, dass nur ein Bruchteil der Anwender eines risikobehafteten Wirkstoffs eine PAH entwickelt. Dementsprechend muss es aller Wahrschein­lichkeit nach eine noch näher zu charakterisierende, individuelle „Empfänglichkeit“, zum Beispiel aufgrund genetischer Komponenten, für die PAH-Entstehung geben [14]. Mithilfe von Bioinformatik und Instrumenten der Precision Medicine wie Genomsequenzierung und Exosomenanalyse könnte dies zukünftig gelingen und würde dabei helfen, Patienten mit einem genetisch bedingten erhöhten Risiko vorab zu identifizieren.