Lymphangiogenese als Target von Arzneistoffen

Ein Lymphödem, eine durch Flüssigkeitseinlagerung verursachte Gewebeschwellung, entsteht bei eingeschränkter Transportkapazität eines geschädigten und/oder blockierten Lymphsystems [5]. Meist ist es die Folge von Erkrankungen wie Übergewicht, malignen Tumoren, Verletzungen oder deren Behandlung (Operation, Bestrahlung). Es gibt aber auch primäre Lymphödeme, bei denen die Lymphangiogenese genetisch bedingt gestört ist. Dies führt dann zur Schädigung des Lymphsystems und zur Ansammlung und Einlagerung von Zwischengewebsflüssigkeit. Behandelt werden Lymphödeme mit Lymphdrainagen, Kompressionstherapie und Entstauungsgymnastik. Die Beseitigung der Ursache ist bei sekundären Formen ebenfalls eine wichtige Maßnahme. Darüber hinaus gibt es Untersuchungen zum Einsatz des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors C, der subkutan injiziert, mittels gentechnischer Methoden verabreicht oder auch topisch gegeben wird, um so die Lymphangiogenese zu fördern [3, 6].

Viele maligne Tumore metastasieren über die Lymphgefäße (s. Tab. 1). Studien zeigen, dass die Lymphgefäße durch dynamische Veränderungen, die meist über die Lymphangiogenese vermittelt werden, aktiv am Prozess der Metastasierung beteiligt sind. So fördert eine tumorassoziierte Lymphangiogenese mit der daraus resultierenden erhöhten Permeabilität und Erweiterung der Lymphgefäße die Krebsmetastasierung, wobei die entsprechenden Signalwege je nach Art und Lokalisation eines Tumors variieren können [3]. Eine gezielte Hemmung der Lymphangiogenese, z. B. durch Substanzen, die auf vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren oder deren Rezeptor abzielen, hat sich bereits als wirksame Therapiestrategie gegen Metastasenbildung, beispielsweise bei Brustkrebs, erwiesen [7].

Bei der Entstehung der Alzheimer-Demenz spielt ein gestörter Abtransport der Beta-Amyloid-Proteine aus dem Gehirn eine zentrale Rolle, wobei Lymphgefäße in den Hirnhäuten an der Beseitigung beteiligt sind. Ihre Dysfunktion ist ein erschwerender Faktor in der Pathologie der Alzheimer-Krankheit. Eine Verbesserung der lymphatischen Gefäßfunktion könnte somit eine neue therapeutische Strategie sein. So hat eine Studie gezeigt, dass die Behandlung mit einem rekombinanten humanen VEGF-C die Lymphangio­genese in den Hirnhäuten gentechnisch veränderter Mäuse förderte, was den Gehalt an löslichem Beta-Amyloid im Gehirn und in der Zerebrospinalflüssigkeit verringerte [8]. Dies deutet darauf hin, dass die Hochregulation der Lymphangiogenese die Clearance von Beta-Amyloid aus dem Gehirn der untersuchten Mäuse verbesserte, was das Potenzial des VEGF-C/VEGFR-3-Signalwegs als therapeutisches Ziel für die Alzheimer-Krankheit unterstreicht [3].

Das Glaukom ist die Hauptursache für irreversible Erblindung, wobei ein erhöhter Augeninnendruck der wichtigste Risikofaktor ist. Okuläre Lymphgefäße und der Schlemm-Kanal spielen unter physiologischen Bedingungen eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Augeninnendrucks, wobei vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren wichtig für die Entwicklung und Erhaltung des Schlemm-Kanals sind. In einer Studie förderte die Applikation von rekombinantem VEGF-C bei Mäusen das Wachstum des Schlemm-Kanals und senkte tendenziell den Augeninnendruck [9].

Als Komplikation eines Diabetes mellitus kann eine gestörte Lymphangiogenese auftreten [3]. So weisen Patienten mit Typ-2-Diabetes eine erhöhte lymphatische Permeabilität auf, die nachweislich zu einer Dysfunktion der Lymphgefäße führt. Diese wiederum sind an der Pathogenese der diabetischen Nierenerkrankung, der diabetischen Retinopathie und an Wundheilungsstörungen beim Diabetes mellitus beteiligt.

Die Wundheilung ist ebenfalls mit der Lymphangiogenese assoziiert [3]. Die Aktivierung von Lymphangiogenese-Signalwegen gilt als wirksame Strategie, um die Heilung chronischer Wunden zu erleichtern und Gewebeentzündungen zu lindern. So fördern Blutplättchen während des Wundheilungsprozesses die Freisetzung von VEGF-C und steigern dadurch die Lymphangiogenese, so dass Immunzellen, Proteine und Flüssigkeiten über die neu gebildeten Lymphgefäße aus dem Wundbereich abtransportiert werden können.

Auch an der Abstoßung von Transplantaten ist die Lymphangiogenese beteiligt. Hierbei spielen Lymphgefäße eine entscheidende Rolle als Kanäle für antigenpräsentierende Zellen beziehungsweise lösliche Antigene und erleichtern so deren Transport zum nächstgelegenen Lymphknoten. Im Anschluss folgt eine Immunkaskade, die letztendlich in der Zerstörung des allogenen Transplantats resultieren kann [3, 30]. Ein Beispiel hierfür ist die Abstoßung von Hornhauttransplantaten. Studiendaten zeigen, dass eine Lymphangiogenese, die über die Wundheilung hinausgeht, mit einer Abstoßung des Fremdgewebes einhergeht [11].

Zahlreiche weitere Erkrankungen stehen in direktem oder indirektem Zusammenhang mit der Lymphangiogenese [3]. Ein Beispiel ist die lymphatische Malformation, eine gutartige angeborene Gefäßerkrankung, die durch eine ab­norme Entwicklung der Lymphgefäße gekennzeichnet ist. Auch bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Asthma, Herzinsuffizienz, Atherosklerose und Myokard­infarkt, nicht-alkoholischer Fettleber und Leberzirrhose, Arthritis, Adipositas Endometriose und Tuberkulose kann die Lymphangiogenese den Krankheitsverlauf beeinflussen [3].

Angesichts der großen Bedeutung einer überschießenden Lymphangiogenese, z. B. bei der Metastasierung und Transplantatabstoßung, ist die Entwicklung von Inhibitoren, welche die Neubildung der Lymphgefäße hemmen, ein Schwerpunkt der pharmakologischen Forschung. Hier sind Antikörper, niedermolekulare Wirkstoffe („small molecules“), kurze doppelsträngige RNA-Stücke (siRNA), natürlich vorkommende Verbindungen und andere Substanzen, die zielgerichtet gegen den VEGF-Signalweg wirken, Gegenstand der Untersuchungen. Darüber hinaus werden auch Wirkstoffe erforscht, die auf andere Targets abzielen, um die Lymphangiogenese zu hemmen, darunter den Wachstumsfaktor Angiopoietin (ANG-1 und -2) und seine Rezeptoren, den Rezeptor des Thrombozyten-abgelei­teten Wachstumsfaktors (PDGFR), das Regulatorprotein mTOR („mammalian Target of Rapamycin“) und die Cyclooxygenasen (COX), welche die Expression von VEGF-C fördern [3].

Der monoklonale Antikörper Bevacizumab ist ein bereits gut charakterisierter Wirkstoff, der sich gegen den Wachstums­faktor VEGF-A richtet und als anti-angiogenes, also gegen die Blutgefäßneubildung wirkendes Medikament zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt wird [3]. Darüber hinaus kann systemisch oder topisch appliziertes Bevacizumab auch die entzündungsbedingte Lymphangiogenese hemmen, wie Untersuchungen an der Hornhaut von Mäusen gezeigt haben [12]. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Bevacizumab eingesetzt werden könnte, um eine Transplantatabstoßung nach einer Hornhauttransplantation (Keratoplastik) oder auch eine Metastasierung über die Lymphgefäße zu verhindern. 1E9 ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen VEGF-C gerichtet ist. Studienergebnisse zeigen, dass sich durch die Behandlung die VEGF-C-abhängige Angiogenese und Lymphangiogenese bei Patienten, die an einem metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom erkrankt sind, deutlich reduzieren lassen [13]. In ähnlicher Weise zielt der monoklonale Antikörper VGX-100 auf VEGF-C ab und kann ‒ in Kombination mit Bevacizumab ‒ die Aktivierung des VEGF-C-VEGFR-2/3-Signalwegs hemmen [14].

Aktuell sind mehrere niedermolekulare Substanzen (small molecules) zur Therapie von Krebserkrankungen zugelassen, die gezielt den VEGF-Signalweg hemmen [3]. Ein Beispiel ist Pazopanib ‒ ein Inhibitor, der unter anderem gegen die Rezeptoren VEGFR 1, 2 und 3 gerichtet ist. Der Wirkstoff hatte in einem Darmkrebsmodell hemmende Effekte auf das Tumorwachstum, die Metastasierung in den Lymphknoten und die Lymphangiogenese der Tumoren [15]. 

Sunitinib ist ein weiterer niedermolekularer Inhibitor des VEGF-Signalwegs, der unter anderem auf VEGFRs und PDGFRs abzielt [3]. In einer Studie konnte Sunitinib die pathologische Angiogenese und Lymphangiogenese in der entzündeten Hornhaut von Mäusen deutlich reduzieren [16]. Regorafenib ist ein Multikinase-Inhibitor, der unter anderem die für die Lymphangiogenese relevanten Rezeptoren VEGFR-3, TIE2, FGFR und PDGFR blockiert [17]. In einer Studie wurde gezeigt, dass durch die Behandlung mit Regorafenib das Tumorzellwachstum, die Angiogenese und die Lymphangiogenese im Darmkrebsmodell signifikant gehemmt werden konnten [18]. In Tabelle 3 sind niedermolekulare und weitere Inhibitoren der Lymphangiogenese, ihre jeweilige Zielstruktur und ihre Anwendungsgebiete zusammengefasst.