H₁-Antihistaminika erhöhen Risiko für Krampfanfälle bei Kindern

Ein kürzlich publizierte südkoreanische selbstkontrollierte Fall-Crossover-Studie ging dem Anfallsrisiko bei Kindern nach. Das Forschungsteam griff dafür auf die Abrechnungsdaten der südkoreanischen Krankenversicherung zurück [3]. In den Jahren zwischen 2002 und 2005 kamen in Südkorea 1,9 Millionen Kinder auf die Welt, 11729 von ihnen (> 6 Monate) wurden für die Studie ausgewählt: Sie wurden aufgrund eines epileptischen Anfalls in die Notaufnahme eingeliefert und erhielten in der Zeit vor dem Anfall Verordnungen über Antihistaminika der ersten Generation. Darunter fielen unter anderem in Deutschland nicht gebräuchliche Substanzen wie Mequitazin oder Oxatomid, sowie solche, die hierzulande apothekenpflichtig (Dimenhydrinat, z. B. Vomex^®, ab 6 kg Körpergewicht) oder rezeptpflichtig sind (Hydroxyzin, z. B. Atarax^® ab 6 Jahren; Promethazin, z. B. Atosil^®, ab 2 Jahren). 

Jedes Kind fungierte als seine eigene Kontrolle, denn Antihistaminika werden in der Regel kurzfristig (laut Studie 13 bis 18 Tage) eingesetzt, eventuelle Krampfanfälle treten als akute Folge ein und nicht zeitverzögert. Die Wissenschaftler gruppierten die Verordnungen von Antihistaminika vor dem Anfallsereignis deshalb in einen Untersuchungszeitraum (15 Tage vor dem Anfall) und zwei Kontroll-Perioden ein (31 bis 45 Tage vor dem Anfall; 61 bis 75 Tage vor dem Anfall).  
 

Knapp der Hälfte (46,5%) der Kinder wurde während der Untersuchungsperiode Antihistaminika der ersten Generation verordnet, in den beiden Kontrollperioden waren es je 39,0% und 40,2%. Eine Verschreibung von Antihistaminika der ersten Generation war mit einer um 22% erhöhten Wahrscheinlichkeit für Krampfanfälle verbunden (adjustierte Odds Ratio AOR = 1,22; 95%-Konfidenzintervall [KI] = 1,13 bis 1,31). Erstverordnungen waren mit einem ähnlichen Ausgang verbunden (AOR = 1,25; 95%-KI = 1,14 bis 1,35).  

Begrenzten die Autoren den Untersuchungsintervall auf nur 10 oder 5 Tage vor dem Anfall, verstärkte das den Zusammenhang (10 Tage: AOR = 1,25; 95%-KI = 1,15 bis 1,36; 5 Tage: AOR = 1,36; 95%-KI = 1,23 bis 1,51). Sensitivitätsanalysen, bei denen die Wissenschaftler für Begleiterkrankungen kontrollierten oder Kombinationspräparate ausschlossen, kamen zu demselben Ergebnis. 

Das erhöhte Risiko betraf vor allem die jüngsten Kinder zwischen sechs Monaten und zwei Jahren (AOR = 1,49; 95%-KI = 1,31 bis 1,70). Zwischen zwei und sechs Jahren war das Risiko nur noch leicht erhöht (AOR = 1,11; 95%-KI = 1,00 bis 1,24), darüber existierte kein Zusammenhang mehr (AOR = 1,10; 95%-KI = 0,94 bis 1,28). 

Gerade die ersten Lebensjahre seien den Autoren nach entscheidend für die Hirnentwicklung und die Kinder besonders anfällig für Krampfanfälle: Die Blut-Hirn-Schranke bildet sich in dem Alter noch aus, der Metabolismus ist noch nicht vollständig ausgereift und eine noch nicht abgeschlossene Myelinisierung der Nervenfasern erhöht die Anfallsneigung. Es sei den Forschern zufolge anzunehmen, dass die Antihistaminika die neuronale Exzitabilität auf verschiedenen Wegen erhöhten: durch Leeren der hypothalamischen Histaminspeicher, durch einen beeinträchtigten Stoffwechsel der Botenstoffe Glutamin und Gammahydroxybuttersäure (GABA) oder eine direkte Inhibition von Ionenkanälen, 
z. B. Kaliumkanälen. 

Die Studie sei die erste überhaupt, die einen solchen Zusammenhang bei Kindern feststellt, erklären die Autoren. Was bedeuten die Ergebnisse für die Praxis? Dafür lud das Journal JAMA Network Open Frank Max Charles Besag vom East London National Health Service Foundation Trust für einen begleitenden Kommentar ein [4]. Ihm zufolge müssen noch viele offene Fragen geklärt werden, um die Folgen für die Verordnungspraxis zu beurteilen. Klar sei aber schon jetzt, dass Antihistaminika der ersten Generation bei sehr jungen Patienten und trivialen Indikationen besser gemieden werden sollten. Sollten solche Substanzen verordnet werden, rät er dazu, die Eltern über die Ergebnisse dieser Studie aufzuklären, ohne vergessen hinzuzufügen, dass es noch zu früh sei, eindeutige Schlüsse zu ziehen. Gleichzeitig seien den Eltern Hinweise mit auf den Weg zu geben, was sie im Fall eines epileptischen Anfalls unternehmen sollten (siehe Kasten „Verhalten bei Krampfanfall“).