JAK-Hemmer als Therapie für toxische epidermale Nekrolyse

Ein Durchbruch könnte nun einem internationalen Forscherteam unter der Leitung von Prof. Matthias Mann vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried und Prof. Lars French vom LMU Klinikum München gelungen sein. Ihre Ergebnisse publizierten sie im Fachjournal Nature [1]. Die Forscher bedienten sich einer von Mann entwickelten Technologie, der räumlichen Proteomik, mit der sie archiviertes Hautmaterial von Patienten untersuchten. Dafür wurden die Proben mittels KI-gestützter Mikroskopie analysiert, um Keratinozyten und Immunzellen zu identifizieren. Die einzelnen Zellpopulationen wurden dann mithilfe eines Lasers ausgeschnitten, um das Proteom der Zellen in einem Massenspektrometer zu erfassen.

Sowohl in Keratinozyten als auch in Immunzellen waren Proteine des JAK-STAT-Signalweges deutlich heraufreguliert. Der JAK-STAT-Signalweg ist das zentrale Scharnier der Signaltransduktion unzähliger Zytokine und Wachstumsfaktoren. In den Hautproben war es vor allem der Interferon-Signalweg, der stimuliert war. Bindet ein Interferon an seinen Rezeptor, phosphorylieren die Januskinasen (JAK) die STAT-Proteine (Signal Tranducers and Activator of Transcription), die als Transkriptionsfaktoren in den Zellkern wandern und dort die Transkription verschiedener Gene anstoßen und so beispielsweise das Entzündungsgeschehen beeinflussen. JAK-Inhibitoren wie Tofacitinib (Xeljanz^®) oder Baricitinib (Olumiant^®) werden bisher therapeutisch vor allem bei rheumatoider Arthritis und atopischer Dermatitis eingesetzt. Die Wissenschaftler testeten die Substanzen nun zum ersten Mal in In-vitro- und In-vivo-Modellen der toxischen epidermalen Nekrolyse. Mit Erfolg: Beispielsweise besserten orales Tofacitinib oder Baricitinib das Krankheitsbild von Mäusen mit induzierter toxischer epidermaler Nekrolyse und beschleunigten die Abheilung der Epidermis.

Auf Basis dieser Ergebnisse behandelten die chinesischen Kooperationspartner im Krankenhaus der Medizinischen Universität in Fujian testweise sieben Patienten mit den JAK-Inhibitoren Abrocitinib oder Tofacitinib. Die Genesung erfolgte rasch und vollständig.  Als Beispiel ein 59jähriger Patient: Bereits nach zwei Tagen kam sein Krankheitsgeschehen zum Erliegen, nach vier Tagen zeigten sich erste Zeichen der Reepithelialisierung, die nach 16 Tagen fast vollständig abgeschlossen war. Lars French vom LMU-Klinikum schlussfolgert: „Die neuen Beweise, dass die Hemmung des JAK-STAT-Signalwegs das Potenzial hat, die hohe Sterblichkeit dieser schweren kutanen Arzneimittelreaktion zu reduzieren, ebnet den Weg für klinische Studien zur Zulassung von JAK-Inhibitoren, um einen der bedeutendsten ungedeckten medizinischen Bedarfe zu lösen [2].“