Perimenopause: Cimicifuga statt Hormone?

Nach der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik und Interventionen der Peri- und Postmenopause sollte allen Betroffenen mit vasomotorischen Beschwerden eine Hormontherapie angeboten werden [1]. Kontraindikationen sind vaskuläre Risikofaktoren oder eine Brustkrebsanamnese. Doch häufig lehnen Frauen die Hormontherapie aus Angst vor unerwünschten Begleiterscheinungen wie Ödemen, Gelenkschmerzen oder psychischen Symptomen gänzlich ab. In diesen Fällen nennt die Leitlinie die kognitive Verhaltenstherapie oder den Einsatz von Placebos als Optionen mit nachgewiesenem Nutzen. Dass Placebos einen festen Platz in der Leitlinie haben, scheint manch einen im ersten Moment zu überraschen. Dies liegt jedoch darin begründet, dass es in allen Studien zur Hormontherapie auch in den Kontrollgruppen zu einer Verbesserung vasomotorischer Symptome um mehr als 50% kam. Neben dem bekannten Placeboeffekt trägt hierzu sicherlich auch der natürliche Wechsel der Symptomschwere bei. Weitere alternative Verfahren wie Akupunktur können ebenfalls erwogen werden [1]. Im Apothekenalltag wird man beim Auftreten von Wechseljahresbeschwerden häufig nach Phytopharmaka gefragt. Auch diese werden in der Leitlinie erwähnt und entsprechend ihrer bisherigen Evidenz eingeordnet.

Die Traubensilberkerze (Cimicifuga racemosa) aus der Familie der Hahnenfußgewächse (Ranunculaceae) verdankt ihren Namen den in Trauben angeordneten silbrig-weißen Blüten, die dadurch einer Kerze ähneln [3]. Rhizom und Wurzel enthalten Harze, Bitterstoffe, Alkaloide (z. B. Cytisin und N-Methylcytisin) sowie die tetracyclischen Triterpenglykoside Actein und Cimicifugosid, die als wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe angesehen werden. Als Wirkmechanismus des Cimicifuga-racemosa-Extrakts wird die Modulation von Estrogen-Rezeptoren angenommen, weshalb er auch als Phyto-SERM bekannt ist [2, 4, 5]. Auf zentral­nervöser Ebene wird unter Einnahme standardisierter Extrakte von einer Veränderung an μ-Opioidrezeptoren sowie der Bindung an Serotonin-, Dopamin- und GABA-Rezeptoren berichtet [2]. Früher wurden die Inhaltsstoffe der Traubensilberkerze daher zu den Phytoestrogenen gezählt und vermutet, dass sie estrogenartige Effekte auf Brust und Gebärmutter haben. Aktuelle klinische und experimentelle Daten schließen jedoch eine estrogenartige Wirkweise und damit einhergehende unerwünschte Begleiterscheinungen aus [1]. Der sichere Einsatz von Cimicifuga-Präparaten bei zurückliegendem oder akutem Mammakarzinom ist jedoch weiterhin umstritten. Hepatotoxizität war ebenfalls als mögliche Nebenwirkung von Cimicifuga-Arzneimitteln im Gespräch, jedoch ergab auch hier die Analyse klinischer Sicherheitsdaten keinen kausalen Zusammenhang [1]. Der Vergleich von Wirksamkeitsstudien zeigte eine signifikante Frequenzreduktion von Hitzewallungen, führte jedoch zu heterogenen Ergebnissen bezüglich der Behandlung allgemeiner vasomotorischer Beschwerden. In mehreren Studien wurde zwar eine Wirksamkeitstendenz beobachtet, jedoch kann die aktuelle Leitlinie aufgrund des Mangels an gut durchgeführten Studien (randomisierte, kontrollierte Studien, RCT) keine gesicherte Wirksamkeit aussprechen. Dementsprechend erhalten standardisierte und zugelassene Cimicifuga-Zubereitungen in dieser Leitlinie eine „Kann-Empfehlung“ mit Evidenzgrad 1b. Dem stimmt die Gesellschaft für Phytotherapie (GPT) jedoch nicht zu und spricht im Rahmen eines Sondervotums einen erwiesenen Nutzen des Empfehlungsgrades A für isopropanolische Cimicifuga-Arzneimittel aus. Es wird jedoch auch hier darauf hingewiesen, dass aufgrund höherer Qualitätsstandards lediglich zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden sollten.

Die heterogene Gruppe der Phytoestrogene umfasst nichtsteroidale sekundäre Pflanzenstoffe, die in Tierversuchen das Wachstum des Genitaltrakts weiblicher Tiere stimulierten und Estrogen-ähnliche Effekte im zentralen Nervensystem auslösten [10]. Zudem binden sie den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR) und, aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit zum Säugetier-Estrogen, vor allem den Estrogenrezeptor-β und wirken dadurch zum einen antiinflammatorisch und induzieren zum anderen die Bildung Estrogen-responsiver Genprodukte [6, 8]. Phytoestrogene sind vor allem in Obst, Gemüse und Vollkornprodukten enthalten, wobei der Metabolismus über die Darmbakterien einen Einfluss auf deren Wirkstärke zu haben scheint. Arzneilich eingesetzt werden die an Phytosterolen reichen Pflanzenextrakte aus Soja, Rotklee, Leinsamen, Hopfen, Süßholz und Rhabarber. Neben den Lignanen, die vor allem in Leinsamen enthalten sind und Stilbenen wie (Desoxy-)Rhaponticin und (Desoxy-)Rhapontigenin aus dem Rhabarber [7], stellen die zu den Flavonoiden zugehörigen Isoflavone die am besten untersuchten Phytoestrogene dar. Die Hauptvertreter Daidzein und sein Metabolit S-Equol sowie Genistein [8] sind in Soja- und Rotklee-Extrakten zu finden. Unterschiedliche klinische Studien untersuchten den Einfluss von:

• den Isoflavonen Genistein (30 bis 60 mg/Tag), Daidzein (2,4 mg/Tag) und Equol (10 mg/Tag),
• sojareicher Ernährung definiert als mindestens 30 bis 60 mg Isoflavonen/Tag,
• der Zufuhr von mindestens 30 mg Isoflavonen über Rotklee-Extrakte,
• mindestens 100 mg Leinsamenextrakt pro Tag,
• 100 bis 200 µg Hopfenextrakt pro Tag,
• von standardisiertem Rheum-rhaponticum-Extrakt ERr731, in dem Rhabarber-Stilbene enthalten sind.

Zur Behandlung vasomotorischer Beschwerden zeigte das Isoflavon Genistein die zuverlässigste Wirkung. Die Untersuchungen von mehr als 30 mg Isoflavonen, Leinsamen, S-Equol und des Rheum-rhaponticum-Extrakts ERr731 ergaben heterogene Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit. Zur Beurteilung potenzieller Risiken zeigten zwar zwei der 43 eingeschlossenen Studien einen Effekt auf den Reifegrad des Vaginalepithels, im Allgemeinen wurden jedoch keine Unterschiede bezüglich der Arzneimittelsicherheit zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe festgestellt. Zudem ergab die Untersuchung von Phytoestrogene in Form von Soja- und Rotklee-Isoflavonen im Rahmen eines systematischen Reviews eine signifikante Reduktion der Frequenz von Hitzewallungen, nicht aber von nächtlichen Schweißausbrüchen [1]. Zusammenfassend wird also auch für Isoflavone, Rotklee, S-Equol, Genistein und ERr731 in genannten Dosen ein „möglicher Nutzen“ ausgesprochen. Auch hier stellt ein akutes oder anamnestisches Mammakarzinom eine Kontraindikation dar.

Hypericum perforatum als Namensgeber für die Johanniskrautgewächse (Hypericaceae) ist eines von vier erstattungsfähigen phytotherapeutischen Arzneimitteln. Im Apothekenalltag stellen Johanniskraut-Extrakte eine beliebte rezeptfreie Therapieoption zur Behandlung von leichten Depressionen dar. Im Kraut sind Hypericin, Hyperforin, Flavonoide und Biflavone enthalten [9]. Welche Inhaltsstoffe im Einzelnen nun für die antidepressive Wirkung verantwortlich sind, ist weiterhin nicht bekannt. Als Wirkmechanismus wird eine Hemmung von Monoaminoxidasen (MAO) und Catechol-O-Methyltransferasen (COMT), sowie eine Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung diskutiert. Über den Einsatz als Antidepressivum hinaus befassten sich zwei randomisiert kontrollierte Studien mit der Verwendung von Johanniskraut-Präparaten zur Behandlung von Hitzewallungen. In beiden Studien konnte eine Reduktion der Hitzewallungen festgestellt werden, aufgrund der geringen Fallzahl wird hingegen auch hier von den Leitlinienautoren nur ein „möglicher Nutzen“ ausgesprochen [1]. Ein großer Vorteil der Johanniskraut-Extrakte ist jedoch der sichere Einsatz als Therapieoption für perimenopausale Beschwerden bei Frauen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren. Aufgrund der P-gp- und CYP3A4-Induktion müssen vor der Abgabe allerdings potenzielle Arzneimittelinteraktionen (z. B. Antikoagulantien, Docetaxel, Vinca-Alkaloide, Midazolam) ausgeschlossen werden.

Auch der Einsatz von Ginseng und Zubereitungen der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) wurde in der Leitlinie aufgegriffen. Für Ginseng-Präparate liegen jedoch für eine Bewertung zu wenig Daten vor. Für chinesische Kräuter-Zubereitungen aus z. B. chinesischer Angelikawurzel (Radix angelica sinensis) konnte kein Nutzen über den Placebo-­Effekt hinaus festgestellt werden [1].

Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass phytotherapeutische Therapieoptionen unterschiedlicher Evidenz zur Linderung perimenopausaler Beschwerden in der Apotheke verfügbar sind. Unter Berücksichtigung der Komedikation und Krankengeschichte kann der Bitte der Patienten um „eine pflanzliche Alternative“ daher nachgegangen werden. Wichtig ist hierbei auf Präparate mit standardisierten Extrakten, wie sie in der Regel in Arzneimitteln vorliegen, zurückzugreifen, um Qualitätseinbuße zu verhindern. Eine Auswahl in der Apotheke verfügbarer Arznei- und Nahrungsergänzungsmittel ist in der Tabelle zusammengefasst.