Schwere Wechselwirkung mit Fluoropyrimidinen

Ziele in der Akutphase sind neben einer adäquaten Schmerzlinderung, die Dauer und Ausdehnung des Zoster-Exanthems zu reduzieren und Komplikationen zu verhindern. Dafür wird die systemische antivirale Therapie mit einer konsequenten Schmerztherapie kombiniert. Pharmazeutisches Personal kann beratend zur Seite stehen und die Compliance des Patienten fördern. Denn vielen Patienten ist nicht bewusst, dass eine frühe Therapie eine Chronifizierung der Schmerzen verhindern kann.

Persistieren Schmerzen länger als drei Monate, sprechen Ärzte von einer Post-Zoster-Neuralgie. Sie kann die Lebensqualität massiv beeinträchtigen und als Folge einer fehlenden multimodalen oder nicht konsequent durchgeführten Schmerztherapie auftreten. Ärzte differenzieren zwischen nozizeptivem, neuropathischem und gemischt nozizeptiv-neuropathischem Schmerz. Gemäß WHO-Stufenschema kommen nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und/oder Opioide sowie ergänzend Koanalgetika wie Antidepressiva und Antikonvulsiva zum Einsatz. Zusätzlich kann lokal eine antiseptische Therapie erfolgen.

Für die systemische antivirale Therapie kann Aciclovir entweder oral oder intravenös verabreicht werden. Zur oralen Anwendung stehen außerdem Valaciclovir, Famciclovir und Brivudin (Zostex^®) zur Verfügung. Diese Wirkstoffe sind sogenannte Nukleosid-Analoga. Als Antimetabolite hemmen sie die virale DNA-Polymerase (s. Kasten „Pharmakologie der Nukleosid-Analoga“). Mittlerweile liegt eine Vielzahl von Studien vor, in denen die Wirkstoffe miteinander hinsichtlich unterschiedlicher Parameter verglichen wurden – mit gemischten Ergebnissen. Im Rahmen des Follow-ups einer randomisierten kontrollierten Studie konnte unter Brivudin eine signifikant niedrigere Inzidenz einer postzosterischen Neuralgie im Gegensatz zur Aciclovir-Behandlung festgestellt werden. Laut Leitlinie wies eine weitere randomisierte kontrollierte Studie zwischen Brivudin und Famci­clovir hingegen keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich Prävalenz und Dauer des Schmerzes nach. Statistisch signifikante Unterschiede fehlten ebenfalls zwischen Valaciclovir, Aciclovir sowie Famciclovir und Aci­clovir. Zusammenfassend wird bei kompliziertem Herpes zoster oder Risikofaktoren für komplizierte Verläufe laut Leitlinie und konsensusbasiert die intravenöse Gabe von Aciclovir bevorzugt. Bei allen Patienten ohne Indikation für eine intravenöse Therapie entscheiden Kontraindikationen, Komorbiditäten, Arzneimittelinteraktionen sowie die Berücksichtigung der Einnahmefrequenz über die Wahl des Wirkstoffs [2].

Unabhängig vom Wirkstoff soll eine antivirale Therapie laut Leitlinie schnellstmöglich und innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn eingeleitet werden. Wurde das Zeitfenster versäumt, kann ein späterer Therapiebeginn trotzdem noch indiziert sein. Dies betrifft insbesondere immunsupprimierte Patienten oder bei Zoster ophthalmicus, bei Zeichen für eine neurologische Dissemination oder solange neue Bläschen entstehen.

Aciclovir wird als Tablette standardmäßig fünfmal täglich alle vier Stunden dosiert [4]. Aciclovir wird oral nur schlecht resorbiert und soll deshalb vorzugsweise nach dem Essen eingenommen werden. Valaciclovir ist ein Prodrug mit drei- bis fünffach höherer Bioverfügbarkeit und wird nach peroraler Gabe vollständig zu Aciclovir umgesetzt – das umgeht die schlechte Bioverfügbarkeit. Im Apothekenalltag spielen jedoch fast nur Aciclovir und Brivudin eine Rolle.

Im Gegensatz zu Aciclovir müssen Patienten Brivudin nur einmal täglich über sieben Tage einnehmen, da es eine lange intrazelluläre Verweildauer hat [3]. Es ist zudem bei Niereninsuffizienz Mittel der Wahl, sofern keine intravenöse Therapie indiziert ist. Nehmen Patienten dopaminerge Wirkstoffe zur Behandlung von Parkinson ein, gibt es laut Fachinformation Hinweise, dass in Kombination mit Brivudin möglicherweise Chorea (Dyskinesien) ausgelöst werden kann [5]. In der Leitlinie findet Parkinson hingegen keine Erwähnung [2].

Brivudin ist jedoch nicht für alle Patienten geeignet: Anlässlich eines aufgetretenen Todesfalles wies bereits 2006 die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) auf die potenziell tödliche Interaktion mit 5-Fluorouracil und Derivaten hin [6]. Damals wurde ein Rektumkarzinom-Patient drei Tage nach Ende einer Brivudin-Therapie mit einem weiteren Zyklus 5-Fluorouracil behandelt. Drei Tage später entwickelte er laut Ärztekommission eine ausgeprägte Leuko- und Thrombozytopenie und verstarb trotz maximaler Therapie nach drei Wochen an einer Sepsis. Weitere Fallberichte sind dokumentiert, teils ebenfalls mit letalem Ausgang.

Ein Metabolit von Brivudin hemmt als Nukleosid-Analogon die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase irreversibel [3]. Dieses Enzym reguliert den Metabolismus natürlicher Nukleoside und damit auch von Pyrimidin-­Derivaten wie 5-Fluorouracil (5-FU), einem als Antimetabolit wirkenden Zytostatikum. Die Folge: 5-FU akkumuliert und wirkt verstärkt toxisch. Die gleichzeitige Anwendung ist daher strengstens verboten. Die Prodrugs Capecitabin, Tegafur (Hartkapseln) und Flucytosin, ein Antimykotikum, werden zu 5-FU metabolisiert und sind damit ebenfalls absolut kontraindiziert. Die volle Enzymaktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase ist erst nach 18 Tagen wiederhergestellt. Mit Sicherheitszuschlag darf daher frühestens vier Wochen nach Beendigung einer Brivudin-Therapie ein 5-FU-haltiges Arzneimittel oder Derivat angewendet werden [5]. Bei irrtümlich gleichzeitiger Anwendung soll der Patient stationär aufgenommen werden und laut Fachinformation alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und Dehy­dratation ergriffen werden. Eine sofortige Beratung über beispielsweise die Giftnotrufzentrale wird empfohlen, von einem spezifischen Antidot ist nicht die Rede. Symptome einer Intoxikation seien Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und in schweren Fällen Stomatitis.

Die Bekanntgabe der Arzneimittelkommission wurde 2006 mit dem Beisatz „UAW – Aus Fehlern lernen“ publiziert. Kritische Arzneistoffkombinationen stellen vermeidbare Risiken dar, sodass im Verlauf der letzten Jahre mehrere Risiko-minimierende Maßnahmen ergriffen wurden: Einerseits weist nicht nur die Gebrauchs- und Fachinformation von Brivudin-haltigen Arzneimitteln deutlich auf die Interaktion hin, andererseits warnt auch die Tablettenschachtel von Zostex^® auffällig. Ein Rote-Hand-Brief folgte im August 2012 [7], eine weitere Drug-Safety-Mail der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) folgte im Jahr 2019, und mit Blaue-Hand-Material steht behördlich genehmigtes Schulungsmaterial zur Verfügung. Ärzte finden eine einseitige Checkliste [9], in der relevante Indikationen wie systemische Krebs-Chemotherapie, antimykotische Therapie ebenso wie eine topische Therapie im Rahmen der Behandlung einer aktinischen Keratose abgefragt werden. Optisch auffällig wird auf die vierwöchige Wartezeit mit Hinweis auf potenziell tödliche Interaktion hingewiesen.

m Fall von Brivudin bietet das Blaue-Hand-Material Informationen, die über die Fachinformation hinausgehen: Die Checkliste für Ärzte weist auf das Notfall-Antidot Uridintriacetat hin und nennt für weitere Informationen den Link zur Drug-Safety-Mail von 2019 der AkdÄ. Uridintriacetat ist ein Pyrimidinanalogon und könne laut AkdÄ bei einer 5-FU- oder Capecitabin-­Überdosierung bzw. -Toxizität eingesetzt werden. Es sei in Europa nicht zugelassen, allerdings bestehe gemäß § 73 Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes die Möglichkeit des Einzelimports. Zudem weist die AkdÄ darauf hin, dass gegebenenfalls – gemäß rechtlicher Vorgaben – eine vorrätige Lagerung in Krankenhausapotheken möglich sei oder Uridin als Rezeptursubstanz vorrätig gehalten und bei Bedarf individuell als Rezeptur hergestellt werden könne. Zusätzlich hilft eine Patientenkarte [10]. Patienten sollen darin Start- und Enddatum der Therapie eintragen. Die Karte sollen sie bis vier Wochen nach Ende der Behandlung ständig bei sich tragen und bei jedem Arzt- und Apothekenbesuch vorlegen. Die Karte informiert in kompakter Form über die kontraindizierten Wirkstoffe und mögliche Symptome einer Intoxikation. Ein spezieller Hinweis für den Arzt verweist zudem auf das Antidot und weiterführende Informationen. Das offizielle Blaue-Hand-Material fasst somit nicht nur relevante Informationen der Fachinformation zusammen, sondern stellt auch im Notfall einen echten Mehrwert dar.

Hierzulande steigt aufgrund der zunehmenden Zahl der Menschen mit alters-, krankheits- oder therapiebedingten Einschränkungen des Immunsystems das Populationsrisiko für Zoster- und Post-Zoster-Neuralgie stark an. Dies führt in vielen Fällen zu einer Herabsetzung der Lebensqualität. Seit 2013 existiert mit Zostavax^® ein attenuierter Lebendimpfstoff, seit März 2018 mit Shingrix^® ein rekombinanter, adjuvantierter Subunit-Totimpfstoff in Deutschland zur Verhinderung des Herpes zoster und der Post-Zoster-Neuralgie. Letzterer enthält neben einem Adjuvans als Immunverstärker das VZV-spezifische Antigen VZV-Glykoprotein E und löst eine nachweisbare zelluläre und humorale Immunantwort aus. In zwei Zulassungsstudien an insgesamt fast 30.000 Personen überzeugte eine Wirksamkeit von ≥ 90% gegenüber Herpes zoster und von ≥ 89% gegenüber chronischen Schmerzen und Post-Zoster-Neuralgie [2]. Die ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt aufgrund der hohen Schutzwirkung auch in höheren Altersklassen und der längeren Schutzdauer ausschließlich die Impfung mit dem Totimpfstoff [12].

Shingrix^® ist zugelassen für Erwachsene ab einem Alter von 50 Jahren sowie ab einem Alter von 18 Jahren, sofern ein erhöhtes Risiko für Herpes zoster vorliegt. Das übliche Impf­schema beträgt zwei Impfdosen im Abstand von zwei Monaten. Es liegen keine Daten vor, ob Auffrischungsimpfungen nach Abschluss der Grundimmunisierung erforderlich werden [13].

Laut Robert Koch-Institut (RKI) stellt die postherpetische Neuralgie (PHN) mit zwölf bis 20% der Erkrankten die häufigste Komplikation dar. Ohne Impfung würden 33 von 100 Erwachsenen im Laufe ihres Lebens an Herpes zoster erkranken im Vergleich zu nur drei von 100 Geimpften. Völlig vermeiden kann eine Impfung Herpes zoster nicht. Laut Hochrechnungen des RKI werden aber selbst bei einer Impfquote von nur 35% bei Erwachsenen ab 60 Jahren immerhin 8% der Herpes-Zoster-Fälle und 9% der PHN-Erkrankungen verhindert [12].

_{[1] Ratgeber des Robert Koch-Instituts zu Windpocken (Varizellen), Gürtelrose (Herpes zoster), Informationen bereitgestellt vom RKI, www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Varizellen.html, Stand: 01. August 2017}

_{[2] AWMF S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Zoster und der Postzoster-Neuralgie, 2019, gültig bis 05/2024, https://register.awmf.org/assets/guidelines/013-023l_S2k_Diagnostik-Therapie-×Zoster-Postzosterneuralgie_2020-09-abgelaufen.pdf Abruf am 23. Oktober 2024}

_{[3] Herdegen T et al., Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie, 3. Auflage 2014, Thieme-Verlag}

_{[4] Fachinformation zu Aciclovir-ratiopharm^® 400-mg-Tabletten von Ratiopharm, Stand November 2020, www.fachinfo.de/fi/detail/011761/aciclovir-ratiopharm-200-mg-400-mg-800-mg-tabletten, Abruf: 23. Oktober 2024}

_{[5] Fachinformation zu Zostex^® von Berlin-Chemie AG, www.fachinfo.de/fi/detail/006967/zostexr, Stand Februar 2021, Abruf: 23.10.2024}

_{[6] Potenziell tödliche Wechselwirkung zwischen Brivudin (Zostex^®) und 5-Fluoropyrimidinen, Bekanntgabe der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Stand: 07. Juli 2006, www.akdae.de/arzneimittelsicherheit/bekanntgaben/newsdetail/potenziell-todlich-verlaufende-wechselwirkung-zwischen-brivudin-zostexr-und-5-fluoropyrimidinen-uaw-aus-fehlern-lernen}

_{[7] Wichtige Informationen zum bereits bekannten Risiko von potenziell tödlichen Wechselwirkungen zwischen dem Virustatikum Brivudin (Zostex^®) und antineoplastisch wirksamen 5-Fluoropyrimidinen (5-Fluorouracil, Capecitabin, Floxuridin, Tegafur) oder antimykotisch wirksamen 5-Fluoropyrimidinen (Flucytosin). Information von Berlin Chemie AG, Rote-Hand-Brief vom 27.08.2012}

_{[8] Information zu Brivudin und 5-Fluoropyrimidinen: Potenziell tödliche Interaktion, Drug-Safety-Mail der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Stand: 06. März 2019, www.akdae.de/arzneimittelsicherheit/drug-safety-mail/newsdetail/drug-safety-mail-2019-11}

_{[9] Harmonisierte Checkliste für verschreibende Ärzte zu Brivudin, behördlich genehmigtes Schulungsmaterial, online verfügbar über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/Schulungsmaterial/_functions/Schulungsmaterial_Formular.html?nn=926366, Abruf 23. Oktober 2024}

_{[10] Harmonisierte Patientenkarte bei Einnahme von Brivudin, behördlich genehmigtes Schulungsmaterial, online verfügbar über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/Schulungsmaterial/_functions/Schulungsmaterial_Formular.html?nn=926366 , Abruf: 23. Oktober 2024}

_{[11] Fachinformation zu Verrumal^® von Almiral Hermal GmbH, Stand Juli 2020, www.fachinfo.de/fi/detail/002258/verrumal, Abruf: 23. Oktober 2024}

_{[12] Faktenblatt des Robert Koch-Instituts zur Herpes-zoster-Impfung: „Kurz und Knapp: Faktenblätter zum Impfen“, Erscheinungsdatum 1. Februar 2024, www.rki.de/DE/Content/Infekt/Impfen/Materialien/Faktenblaetter/Zoster.html?nn=2375548, Abruf: 23. Oktober 2024}

_{[13] Fachinformation Shingrix^® Pulver und Suspension zur Herstellung einer Injektionssuspension von GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Stand der Information: Oktober 2023, www.fachinfo.de/fi/pdf/021976/shingrix-pulver-und-suspension-zur-herstellung-einer-Injektionssuspension}