Drospirenon

Drospirenon 

ATC-Code

G: Urogenitalsystem und Sexualhormone

G03: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems

G03A: Hormonelle Kontrazeptiva zur systemischen Anwendung

G03AA: Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen

G03AA12: Drospirenon und Ethinylestradiol

Wirkungsmechanismus

Die kontrazeptive Wirkung von Petibelle®- und Yasmin®-Filmtabletten beruht auf verschiedenen Faktoren, wobei die Ovulationshemmung und Endometriumveränderungen als die wichtigsten Faktoren anzusehen sind.

In therapeutischer Dosierung hat Drospirenon auch antiandrogene und milde antimineralocorticoide Eigenschaften. Es zeigt keinerlei estrogene, glucocorticoide und antiglucocorticoide Wirkungen. Das pharmakologische Profil von Drospirenon soll damit dem des natürlichen Hormons Progesteron sehr ähnlich sein.

Aus klinischen Studien geht hervor, dass die milden antimineralocorticoiden Eigenschaften von Petibelle® und Yasmin® zu einem leicht natriuretischen Effekt führen.

Pharmakokinetik

Drospirenon

• Resorption: Nach wiederholter Einnahme wird Drospirenon rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Anwendung wird der Serumspitzenwert von zirka 35 ng/ml 1 bis 2 Stunden nach der Aufnahme erreicht. Nach wiederholter Anwendung während eines Behandlungszyklus wird eine maximale Steady-state-Konzentration von 60 ng/ml nach 7 bis 14 Tagen erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Drospirenon liegt zwischen 76 und 85%. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.
• Verteilung: Nach der oralen Aufnahme sinken die Drospirenonspiegel im Serum in zwei Phasen ab, die durch Halbwertszeiten von 1,6 ± 0,7 h und 27,0 ± 7,5 h gekennzeichnet sind. Drospirenon wird an Serumalbumin gebunden und bindet nicht an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) oder corticosteroidbindendes Globulin (CBG). Nur 3 bis 5% der Gesamtserumwirkstoffkonzentration liegen als freies Steroid vor. Der ethinylestradiolinduzierte Anstieg des SHBG beeinflusst die Serumproteinbindung von Drospirenon nicht. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt 3,7 ± 1,2 l/kg Körpergewicht (KG).
• Stoffwechsel: Drospirenon wird nach der oralen Aufnahme weitgehend metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von Drospirenon, die durch eine Öffnung des Lactonrings entsteht, und das 4,5-Dihydro-Drospirenon-3-sulfat, die beide ohne Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems gebildet werden. Basierend auf In-vitro-Untersuchungen wird Drospirenon in geringem Ausmaß durch Cytochrom-P450 3A4 metabolisiert.
• Ausscheidung: Die metabolische Clearance-Rate von Drospirenon im Serum liegt bei 1,5 ± 0,2 ml/min/kg KG. Drospirenon wird unverändert nur in Spuren ausgeschieden. Die Metaboliten von Drospirenon werden mit dem Stuhl und Urin bei einem Exkretionsverhältnis von ungefähr 1,2 bis 1,4 exkretiert. Die Halbwertszeit der Metabolitenausscheidung über den Urin und Stuhl beträgt ungefähr 40 Stunden.
• Steady-state-Bedingungen: Während des Behandlungszyklus werden die maximalen Steady-state-Konzentrationen von Drospirenon im Serum von ungefähr 60 ng/ml zwischen Tag 7 und Tag 14 der Behandlung erreicht. Die Serum-Drospirenonspiegel akkumulierten um einen Faktor von ungefähr 2 bis 3 als Folge des Quotienten von terminaler Halbwertszeit und Dosierintervall. Eine weitere Akkumulation der Drospirenonspiegel über einen Behandlungszyklus hinaus erfolgte zwischen den Zyklen 1 und 6, anschließend wurde jedoch keine weitere Akkumulation mehr beobachtet.

Ethinylestradiol

• Resorption: Ethinylestradiol wird nach der Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Nach der Verabreichung von 30 µg werden Spitzenplasmakonzentrationen von 100 pg/ml nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Ethinylestradiol unterliegt einem starken First-pass-Effekt, dessen Stärke individuell sehr verschieden sein kann. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 45%.
• Verteilung: Ethinylestradiol hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von 5 l/kg KG und bindet zu ungefähr 98% an Plasmaproteine. Es induziert die Synthese von sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) und corticosteroidbindendem Globulin (CBG) in der Leber. Während der Behandlung mit 30 µg Ethinylestradiol steigt die Plasmakonzentration von SHBG von 70 auf ungefähr 350 nmol/l. Ethinylestradiol geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (0,02% der Dosis).
• Stoffwechsel: Ethinylestradiol wird vollständig metabolisiert (metabolische Plasma-Clearance 5 ml/min/kg KG).
• Ausscheidung: Die Metaboliten werden über den Urin und die Galle im Verhältnis 4:6 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenausscheidung liegt bei ungefähr 1 Tag. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 20 Stunden.
• Steady-state-Bedingungen: Steady-state-Bedingungen werden in der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus erreicht, und die Serumspiegel von Ethinylestradiol akkumulieren um einen Faktor von ungefähr 1,4 bis 2,1.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Mit der Tabletteneinnahme ist am 1. Tag des natürlichen Zyklus (d. h. am 1. Tag der Menstruationsblutung) zu beginnen. Die Tabletten müssen jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Über 21 aufeinanderfolgende Tage muss jeweils 1 Tablette täglich eingenommen werden. Mit der Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung wird nach einer 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der es üblicherweise zu einer Abbruchblutung kommt. Diese beginnt in der Regel 2 bis 3 Tage nach Einnahme der letzten Tablette und kann noch andauern, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird.

Kontraindikationen

Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption dürfen nicht beim Vorliegen einer der unten aufgeführten Umstände angewendet werden. Sollte eine der aufgelisteten Störungen zum ersten Mal während der Einnahme des Kombinationspräparates auftreten, muss diese sofort abgebrochen werden.

Petibelle®- und Yasmin®-Filmtabletten dürfen nicht angewendet werden bei:

• vorausgegangenen oder bestehenden venösen Thrombosen (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• vorausgegangenen oder bestehenden arteriellen Thrombosen (z. B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt) oder Prodromalerscheinungen (z. B. Angina pectoris und transitorischer ischämischer Attacke)
• Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktors oder multipler Risikofaktoren für eine arterielle Thrombose: Diabetes mellitus mit Gefäßveränderungen; schwerer Hypertonie; schwerer Fettstoffwechselstörung; erblicher oder erworbener Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen wie APC-Resistenz, Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipidantikörper (Antikardiolipinantikörper, Lupusantikoagulans)
• vorausgegangener oder bestehender schwerer Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte noch nicht normalisiert haben
• schwerer Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen
• vorausgegangenen oder bestehenden (benignen oder malignen)Lebertumorerkrankungen;
• bekannten oder vermuteten malignen Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese durch Sexualhormone beeinflusst werden
• diagnostisch nicht abgeklärten vaginalen Blutungen
• Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Anamnese

Unerwünschte Wirkungen

Unter der Einnahme von Petibelle® und Yasmin® können folgende Nebenwirkungen auftreten:

• Häufig (> 1/100): Endokrinium: Zyklusstörungen, Zwischenblutungen, Brustschmerzen; Nervensystem und Psyche: Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen; Gefäße: Migräne; Gastrointestinaltrakt: Übelkeit; Fortpflanzungsorgane und Brust: Veränderung des Vaginalsekrets, Moniliasis
• Gelegentlich (< 1/100, > 1/1000): Nervensystem und Psyche: Libidoveränderungen; Gefäße: Hypertonie, Hypotonie; Gastrointestinaltrakt: Erbrechen; Haut: Akne, Ekzeme, Pruritus: Fortpflanzungsorgane: Vaginitis; Sonstiges: Flüssigkeitsretention, Gewichtsveränderungen
• Selten (< 1/1000): Immunsystem: Asthma; Endokrinium: Brustdrüsensekretion; Ohren: Schwerhörigkeit; Gefäße: Thromboembolie

Über die folgenden unerwünschten Wirkungen wurde bei Anwenderinnen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption berichtet: venöse Thromboembolien, arterielle Thromboembolien, Hypertonie, Lebertumoren.

Die Diagnosehäufigkeit von Brustkrebs unter Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva ist geringfügig erhöht. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist das Risiko an Brustkrebs zu erkranken im Verhältnis zum Gesamtrisiko gering. Die Kausalität in Verbindung mit dem Gebrauch von kombinierten oralen Kontrazeptiva ist unbekannt.

Wechselwirkungen

Die Hauptmetaboliten von Drospirenon im menschlichen Plasma entstehen ohne Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Inhibitoren dieses Enzymsystems den Metabolismus von Drospirenon beeinflussen. Drospirenon selbst beeinflusst den Metabolismus anderer Arzneimittel nur gering.

Arzneimittelwechselwirkungen, die eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen bewirken, können zu Durchbruchblutungen und einem Versagen der oralen Kontrazeptiva führen. Diese Wirkung wurde für Hydantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin und Rifampicin nachgewiesen. Vermutet wird dies auch für Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Ritonavir, Griseofulvin und Johanniskraut(Hypericum) enthaltende Arzneimittel. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung scheint auf den Leberenzym induzierenden Eigenschaften dieser Arzneimittel zu beruhen. Ein Versagen oraler Kontrazeptiva wurde auch unter der Einnahme von Antibiotika wie Ampicillinen und Tetracyclinen berichtet.

Bei Frauen, die Petibelle® oder Yasmin® und gleichzeitig andere Arzneimittel mit einem das Serumkalium erhöhenden Potenzial anwenden, wie ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Aldosteronantagonisten, kaliumsparende Diuretika oder nichtsteroidale Antiphlogistika in der Langzeittherapie, muss im ersten Behandlungszyklus das Serumkalium kontrolliert werden.

Die Anwendung von steroidalen Kontrazeptiva kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs. Drospirenon führt aufgrund seiner leichten antimineralocorticoiden Wirkung zu einem Anstieg der Reninaktivität im Plasma und des Plasmaaldosterons.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Gefäßerkrankungen

Das Risiko venöser Thromboembolien (VTE) nimmt mit der Anwendung oraler Kontrazeptiva zu, dieses Risiko ist jedoch niedriger als das bei einer Schwangerschaft. Das Risiko steigt mit zunehmendem Alter, einer positiven Familienanamnese, längerfristiger Immobilisierung, größeren chirurgischen Eingriffen, operativen Eingriffen an den Beinen oder ausgedehnten Traumen, Adipositas (Body-mass-Index über 30 kg/m²).

Das Risiko arterieller thromboembolischer Komplikationen bei Anwenderinnen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption steigt ebenfalls mit zunehmendem Alter, Rauchen (Frauen über 35 Jahre sollte dringend angeraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie ein Kombinationspräparat zur oralen Kontrazeption anwenden möchten), Fettstoffwechselstörungen, Hypertonie, Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern.

Eine Zunahme der Häufigkeit oder Schwere von Migräneanfällen unter der Anwendung von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption (die ein Prodromalzeichen für ein zerebrovaskuläres Ereignis sein können) kann Grund zum sofortigen Absetzen des Arzneimittels sein.

Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, welche Rolle hier die schwer fassbaren Auswirkungen des Sexualverhaltens und andere Faktoren wie eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) spielen.

Ein leicht erhöhtes Risiko für Brustkrebs geht im Verlauf von 10 Jahren nach dem Absetzen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption schrittweise wieder zurück. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen, die gegenwärtig oder in letzter Zeit kombinierte orale Kontrazeptiva genommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Bei Frauen, die schon seit jeher kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen, befindet sich diagnostizierter Brustkrebs tendenziell in einem weniger fortgeschrittenen klinischen Stadium als der Brustkrebs, der bei Frauen, die noch nie Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption angewandt haben, diagnostiziert wird.

In seltenen Fällen wurde über benigne Lebertumoren und noch seltener über maligne Lebertumoren bei Anwenderinnen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Differenzialdiagnostisch sollte an einen Lebertumor gedacht werden, wenn bei Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen, starke Oberbauchschmerzen, Lebervergrößerung oder Zeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten.

Sonstige Erkrankungen

Die Fähigkeit zur Ausscheidung von Kalium kann bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz eingeschränkt sein. Die Einnahme von Drospirenon zeigte keinen entscheidenden Einfluss auf den Serumkaliumgehalt bei Frauen mit schwachen bis mittleren Nierenschäden. Trotzdem sollten diese Patientinnen unter zusätzlicher Einnahme kaliumsparender Arzneimittel im Hinblick auf Hyperkaliämie sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit einer Hypertriglyzeridämie oder einer diesbezüglich positiven Familienanamnese können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis unter der Einnahme von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption haben.

Ein systematischer Zusammenhang zwischen der Anwendung von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption und einer klinisch relevanten Hypertonie konnte nicht festgestellt werden. Wenn jedoch unter der Anwendung eines kombinierten oralen Kontrazeptivums bei vorbestehender Hypertonie anhaltend erhöhte Blutdruckwerte oder ein signifikanter Blutdruckanstieg nicht adäquat auf eine blutdrucksenkende Therapie ansprechen, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen machen eine Unterbrechung der Einnahme des Kombinationspräparates zur oralen Kontrazeption erforderlich, bis die Marker für die Leberfunktion wieder im Normalbereich liegen. Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption erforderlich.

Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher unter der Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption kann beeinträchtigt sein, wenn Tabletten vergessen werden oder Erbrechen bzw. schwerer Durchfall auftreten oder wenn gleichzeitig bestimmte andere Arzneimittel eingenommen werden.

Zyklusstörungen

Bei allen Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption kann es, insbesondere in den ersten Monaten, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine diagnostische Abklärung dieser Zwischenblutungen ist deshalb erst nach einer Umstellungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll.

Es ist möglich, dass es bei einigen Anwenderinnen im einnahmefreien Intervall zu keiner Abbruchblutung kommt. Wenn das Präparat wie beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich.

Schwangerschaft und Stillzeit

Petibelle® und Yasmin® dürfen während einer Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Falls unter der Einnahme eine Schwangerschaft eintritt, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen. Allgemeine Erfahrungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva während der Schwangerschaft ergaben keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen beim Menschen, bislang stehen für Petibelle® und Yasmin® jedoch keine relevanten epidemiologischen Daten zur Verfügung.

Die Laktation kann durch Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption beeinflusst werden, da diese zu einer Reduktion der Milchmenge und einer veränderten Zusammensetzung der Muttermilch führen können. Daher sollte die Anwendung von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption vor dem vollständigen Abstillen im Allgemeinen nicht empfohlen werden. Geringe Mengen der steroidalen Kontrazeptiva und/oder ihrer Metaboliten können unter der Anwendung von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption in die Muttermilch übergehen und Auswirkungen auf das Kind haben.

Handelspräparat Petibelle®/Yasmin® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 3 mg Drospirenon und 30 µg Ethinylestradiol.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Maisstärke, vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke), Povidon K 25, Magnesium (stearat, palmitat, oleat), Hypromellose, Macrogol 6000, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat (E172).

Packungsgrößen, Preise, PZN

Petibelle:
21 Filmtabletten, DM 23,75, PZN 1217575;
3 x 21 Filmtabletten, DM 63,00, PZN 1217581.
Yasmin:
21 Filmtabletten, DM 23,75, PZN 1240700;
3 x 21 Filmtabletten, DM 63,00, PZN 1240717

Indikation

Orale Kontrazeption

Dosierung

Mit der Tabletteneinnahme ist am 1. Tag des natürlichen Zyklus (d. h. am 1. Tag der Menstruationsblutung) zu beginnen. Über 21 aufeinanderfolgende Tage muss jeweils 1 Tablette täglich eingenommen werden. Mit der Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung wird nach einer 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der es üblicherweise zu einer Abbruchblutung kommt.

Kontraindikationen

Vorausgegangene oder bestehende arterielle oder venöse Thrombosen, schwerwiegende oder multiple Risikofaktoren für eine arterielle Thrombose, erbliche oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen; schwere Leber- und Lebertumorerkrankungen, schwere Niereninsuffizienz oder akutes Nierenversagen; maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese durch Sexualhormone beeinflusst werden; diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen; Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Anamnese

Unerwünschte Wirkungen

Endokrinium: Zyklusstörungen, Zwischenblutungen, Brustschmerzen; Nervensystem und Psyche: Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen; Gefäße: Migräne; Gastrointestinaltrakt: Übelkeit; Fortpflanzungsorgane und Brust: Veränderung des Vaginalsekrets, Moniliasis

Wechselwirkungen: Die Hauptmetaboliten von Drospirenon im menschlichen Plasma entstehen ohne Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Inhibitoren dieses Enzymsystems den Metabolismus von Drospirenon beeinflussen. Drospirenon selbst beeinflusst den Metabolismus anderer Arzneimittel nur gering. Bei Frauen, die Petibelle® oder Yasmin® und gleichzeitig andere Arzneimittel mit einem das Serumkalium erhöhenden Potenzial anwenden, muss im ersten Behandlungszyklus das Serumkalium kontrolliert werden. Drospirenon führt aufgrund seiner leichten antimineralocorticoiden Wirkung zu einem Anstieg der Reninaktivität im Plasma und des Plasmaaldosterons.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien nimmt mit der Anwendung oraler Kontrazeptiva zu. Häufigkeit oder Schwere von Migräneanfällen können ebenfalls zunehmen. Frauen mit schwachen bis mittleren Nierenschäden sollten unter zusätzlicher Einnahme kaliumsparender Arzneimittel im Hinblick auf Hyperkaliämie sorgfältig überwacht werden. Frauen mit einer Hypertriglyzeridämie oder einer diesbezüglich positiven Familienanamnese können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis unter der Einnahme von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption haben. Frauen mit der Veranlagung zu Chloasmen sollten sich unter der Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen. Die Wirksamkeit von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption kann beeinträchtigt sein, wenn Tabletten vergessen werden oder Erbrechen bzw. schwerer Durchfall auftreten oder wenn gleichzeitig bestimmte andere Arzneimittel eingenommen werden.

Literatur

Foidart, J.-M., et al.: A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel. Eur. J. Contracept. Reproduct. Health Care 5, 124 - 134 (2000).

Huber, J., et al.: Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur. J. Contracept. Reproduct. Health Care 5, 25 - 34 (2000).

Parsey, K. S., et al.: An open-label, multicenter study to evaluate yasmin, a low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new progestogen. Contraception 61, 105 - 111 (2000).

Rosenbaum, P., et al.: Inhibition of evaluation by a novel progestogen (drospirenone) alone or in combination with ethinylestradiol. Eur. J. Contracept. Reproduct. Health Care 5, 16 - 24 (2000).

 

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