Agalsidase alfa
Agalsidase alfa
ATC-Code
A: Alimentäres System und Stoffwechsel
A16: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel
A16A: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel
A16AB: Enzyme
A16AB03: Agalsidase alfa
Wirkungsmechanismus
Agalsidase alfa und beta ersetzen das Enzym Alpha-Galactosidase, das bei Morbus Fabry vermindert ist oder fehlt. Die Alpha-Galactosidase ist eine lysosomale Hydrolase, welche die Hydrolyse der Glycosphingolipide, insbesondere von Ceramid-Trihexosid (Globotriaosylceramid, GL-3) zu terminaler Galactose und Dihexosylceramid katalysiert. Ist die Alpha-Galactosidase nicht ausreichend oder gar nicht aktiv, kann GL-3 in vielen Zelltypen akkumulieren. Mithilfe der Enzymersatztherapie soll die enzymatische Aktivität wieder auf ein solches Maß hergestellt angehoben werden, dass das akkumulierte Substrat hydrolysiert wird.
Pharmakokinetik
Nach intravenöser Infusion werden Agalsidase alfa und beta schnell in das Gefäßendothel und in die Zellen von Leber, Milz, Lungen, Herz, Nieren und Knochenmark aufgenommen. Die Halbwertszeiten in diesen Geweben liegen zwischen 28 Stunden und 1 bis 2 Tagen.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
- Agalsidase alfa: Die empfohlene Dosis für Replagal® liegt bei 0,2 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über 40 Minuten.
- Agalsidase beta: Die empfohlene Dosis für Fabrazyme® liegt bei 1 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen. Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten gesichert, kann die Infusionsrate bei den nachfolgenden Infusionen allmählich erhöht werden. Die Gesamtinfusionsdauer sollte jedoch nicht weniger als 2 Stunden betragen, um die Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen zu minimieren.
- Die Enzymersatztherapie wird lebenslang durchgeführt.
Kontraindikationen
Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infusionsreaktionen:
- Replagal®: Bei etwa 10% der Patienten wird Replagal® mit leichten, akuten, idiosynkratischen infusionsbedingten Reaktionen in Verbindung gebracht, die während oder innerhalb einer Stunde nach der Infusion auftraten. Die häufigsten Symptome waren Frösteln und Gesichtsrötung. Die Symptome traten im Allgemeinen 2 bis 4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Replagal® erstmals auf. Leichte und vorübergehende Reaktionen erfordern möglicherweise keine medizinische Behandlung oder einen Abbruch der Infusion. Darüber hinaus kann eine Vorbehandlung, z. B. mit Antihistaminika oder Glucocorticoiden, 1 bis 3 Stunden vor der Infusion das nachfolgende Auftreten von Reaktionen verhindern.
- Fabrazyme®: Bei ungefähr der Hälfte der Patienten traten am Infusionstag unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf. Diese Reaktionen bestanden meist aus Fieber und Schüttelfrost. Weitere Symptome umfassten überempfindlichkeitsähnliche Reaktionen mit leichter bis mittelschwerer Kurzatmigkeit, Engegefühl im Hals, Engegefühl in der Brustgegend, Rötung des Gesichts, Juckreiz, Nesselsucht, Rhinitis, Bronchokonstriktion, Tachypnö und/oder pfeifendes Atmen; Herz- und Kreislaufsymptome inklusive mäßig erhöhten Blutdrucks, Tachykardie, Herzklopfen; Magen- und Darmsymptome inklusive Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen; Schmerzen im Zusammenhang mit der Infusion inklusive Gliederschmerzen, Muskelschmerzen sowie Kopfschmerzen. Die Überempfindlichkeitsreaktionen konnten durch eine Reduktion der Infusionsrate und die Verabreichung von nichtsteroidalen Antiphlogistika, Antihistaminika und/oder Glucocorticoiden behandelt werden.
Wechselwirkungen
Agalsidase alfa und beta dürfen nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin angewendet werden, da diese Substanzen die intrazelluläre Alpha-Galactosidase-Aktivität hemmen können.
Aufgrund ihrer Verstoffwechselung sind für die Proteine Agalsidase alfa und beta durch Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
- Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Bei schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Verabreichung des Arzneimittels sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
- Wie bei allen proteinhaltigen Arzneimitteln können die Patienten Antikörper gegen das Protein entwickeln. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Agalsidase alfa oder beta besteht ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung vor. Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Agalsidase alfa und beta sollten daher nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Agalsidase beta kann in die Muttermilch übergehen. Ob Agalsidase alfa in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt. Daher wird empfohlen, während der Anwendung dieser Arzneimittel nicht zu stillen.
Handelspräparat Replagal®
Hersteller
Einführungsdatum
Zusammensetzung
Jede Durchstechflasche Replagal® enthält 3,5 mg Agalsidase alfa. Das Konzentrat muss weiter verdünnt werden.
Agalsidase alfa ist eine rekombinante Form der Alpha-Galactosidase, die mit rekombinanter DNA-Technologie in einer menschlichen Zelllinie hergestellt wird.Jede Durchstechflasche Fabrazyme® enthält einen Sollgehalt von 35 mg Agalsidase beta.
Nach der Zubereitung mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme® 5 mg/ ml (35 mg/7 ml) Agalsidase beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden.
Agalsidase beta ist eine rekombinante Form der Alpha-Galactosidase, die mit rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.
Packungsgrößen, Preise, PZN
1 Durchstechflasche mit 3,5 ml, EUR 2734,61, PZN 2043166;
10 Durchstechflaschen mit 3,5 ml, EUR 25 414,92, PZN 2238728;
20 Durchstechflaschen mit 3,5 ml, EUR 50 615,39, PZN
Indikation
Agalsidase alfa ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter Fabry-Diagnose (Alpha-Galactosidase-A-Mangel) bestimmt.Agalsidase beta ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter Fabry-Diagnose (Alpha-Galactosidase-A-Mangel) bestimmt.
Dosierung
Die empfohlene Dosis für Replagal® liegt bei 0,2 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 40 Minuten.Die empfohlene Dosis für Fabrazyme® liegt bei 1 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen.
Kontraindikationen
Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.siehe unter Agalsidase alfa
Unerwünschte Wirkungen
Überempfindlichkeitsähnliche Reaktionen mit leichter bis mittelschwerer Kurzatmigkeit, Engegefühl im Hals, Engegefühl in der Brustgegend, Rötung des Gesichts, Juckreiz, Nesselsucht, Rhinitis, Bronchokonstriktion, Tachypnö und/oder pfeifendes Atmen; Herz- und Kreislaufsymptome inklusive mäßig erhöhten Blutdrucks, Tachykardie, Herzklopfen; Magen- und Darmsymptome inklusive Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen; Schmerzen im Zusammenhang mit der Infusion inklusive Gliederschmerzen, Muskelschmerzen sowie Kopfschmerzen.siehe unter Agalsidase alfa
Wechselwirkungen
Agalsidase alfa und beta dürfen nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin angewendet werden, da diese Substanzen die intrazelluläre Alpha-Galactosidase-Aktivität hemmen können.siehe unter Agalsidase alfa
Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme
Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Bei schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Verabreichung des Arzneimittels sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
Literatur
Eng, C. M., et al.: A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies. Am. J. Hum. Genet. 68, 711 - 722 (2001).
Ioannou, Y. A., et al.: Fabry disease: preclinical studies demonstrate the effectiveness of alpha-galactosidase. A replacement in enzyme-deficient mice. Am J. Hum. Genet. 68, 14 - 25 (2001).
Kurz zusammengefasst
Agalsidase alfa (Replagal®) und Agalsidase beta (Fabrazyme®) sind rekombinante Formen der Alpha-Galactosidase, die für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter Fabry-Diagnose (Alpha-Galactosidase-A-Mangel) eingesetzt werden und das Enzym Alpha-Galactosidase ersetzen sollen. Die beiden Präparate unterscheiden sich unter anderem durch ihre Herstellung: Agalsidase alfa wird aus transgenen menschlichen Zellinien gewonnen; Agalsidase beta in gentechnisch veränderten Hamsterzellen produziert. Deshalb zeichnen sich beide Glykoproteine durch unterschiedliche Glykosylierungsmuster aus. Beide Proteine wurden zeitgleich von der EMEA als Orphan Drugs zugelassen.
Die Alpha-Galactosidase ist eine lysosomale Hydrolase. Sie katalysiert die Hydrolyse der Glycosphingolipide, insbesondere des Globotriaosylceramids (GL-3), zu terminaler Galactose und Dihexosylceramid. Diese Glykosphingolipide stammen überwiegend von den Zellmembranen alternder Erythrozyten. Fehlt das Enzym oder ist es in nicht ausreichender Konzentration vorhanden, werden die Glykosphingolipide nicht mehr ausreichend abgebaut und reichern sich in den Lysosomen von Körperzellen und Organsystemen wie Nieren, Herz und ZNS an. Durch diese Ablagerungen kommt es unter anderem zu Schmerzen und zu Fehlfunktionen der Nieren, des Herzens und des Gehirns. Die Patienten sterben meist zwischen dem 40. und dem 50. Lebensjahr an Schlaganfällen, Herzinfarkten oder Nierenversagen. Mithilfe der Enzymersatztherapie soll die enzymatische Aktivität wieder auf ein solches Maß angehoben werden, dass das akkumulierte Substrat hydrolysiert wird und so die Organschäden begrenzt werden können.
Die Wirkung der neuen Therapie wurde in mehreren klinischen Studien gezeigt. Dabei wurde nachgewiesen, dass Agalsidase alfa und beta GL-3 aus dem Plasma sowie den vaskulären Endothelzellen von Herz, Leber, Nieren und Haut entfernen. Die Schmerzen ließen nach, und die Lebensqualität besserte sich. Der Nutzen der Therapie blieb auch nach 12 und 18 Monaten bestehen.
Bei vielen Patienten kam es unmittelbar nach der Infusion zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen, wie Fieber und Schüttelfrost. Außerdem entwickelten die Patienten überempfindlichkeitsähnliche Reaktionen mit Kurzatmigkeit, Engegefühl im Hals und in der Brustgegend, Herzklopfen, Übelkeit und Erbrechen sowie Juckreiz, Nesselsucht und Schmerzen. Diese Überempfindlichkeitsreaktionen konnten durch eine Reduktion der Infusionsrate und die Verabreichung von nichtsteroidalen Antiphlogistika, Antihistaminika und/oder Glucocorticoiden behandelt werden.