Imatinib

Imatinib hemmt die Aktivität der Tyrosinkinase Bcr-Abl. Diese Tyrosinkinase entsteht bei CML-Patienten durch eine genetische Veränderung, das Gen bcr-abl, und ist aktiver als die Ausgangsform. Als Folge wird die unkontrollierte Proliferation von weißen Blutzellen stimuliert.

Das Phenylaminopyrimidin-Derivat Imatinib bindet in der Tasche der Tyrosinkinase, in der normalerweise das ATP-Molekül gebunden wird, und verhindert damit den zentralen Schritt in der von Bcr-Abl katalysierten Reaktion, nämlich die Übertragung eines Phosphatrestes auf andere Proteine. Dadurch wird die Phosphorylierung von Bcr-Abl selbst, aber auch einer ganzen Reihe von Substraten dieser Kinase gehemmt. Alle sind an Signaltransduktionswegen beteiligt, die für Überleben und Proliferation der Zellen essenziell sind. In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML oder akuter lymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose. Zusätzlich hemmt Imatinib in starkem Ausmaß die Tyrosinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor, PDGF).

• Resorption: Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Kapseln beträgt 98%. Nach einer oralen Dosis fand sich eine hohe interindividuelle Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von Imatinib. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Resorptionsrate verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax um 1,5 Stunden) mit einer geringen Reduktion der AUC (7,4%).
• Verteilung: Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Imatinib betrug bei In-vitro-Experimenten die Plasmaproteinbindung etwa 95%.
• Metabolismus: Imatinib wird über CYP3A4 abgebaut. Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat, welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt nur 16% der AUC von Imatinib. Aus einer Reihe potenzieller Begleitmedikationen zeigten nur Erythromycin (IC50 50 µM) und Fluconazol (IC50 118 µM) eine Hemmung des Imatinib-Metabolismus, die möglicherweise klinische Relevanz hat.
• Ausscheidung: Nach oraler Anwendung bei Probanden betrug die Halbwertszeit etwa 18 Stunden. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) ausgeschieden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten.

Um das Risiko von gastrointestinalen Irritationen zu minimieren, sollte Imatinib zu einer Mahlzeit und mit einem großen Glas Wasser eingenommen werden.

• Die empfohlene Dosierung von Imatinib beträgt bei Patienten in der chronischen Phase der CML 400 mg/Tag. Die chronische Phase der CML liegt vor, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind: Blasten < 15% im Blut und Knochenmark, Basophile im peripheren Blut < 20%, Thrombozyten > 100 x 109/l.
• Die empfohlene Dosierung von Imatinib beträgt bei Patienten in der akzelerierten Phase 600 mg/Tag. Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: Blasten > 15%, aber < 30% im Blut oder Knochenmark, Blasten + Promyelozyten < 30% im Blut oder Knochenmark (vorausgesetzt < 30% Blasten), Basophile im peripheren Blut < 20%, Thrombozyten < 100 x 109/l unabhängig von der Therapie.
• Die empfohlene Dosierung von Imatinib beträgt bei Patienten in der Blastenkrise 600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als > 30 % Blasten im Blut oder Knochenmark oder dem Vorliegen einer extramedullären Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie.
• Eine Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg bei Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung oder von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neutrozytopenie oder Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit); kein zufriedenstellendes hämatologisches Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung; Verschwinden eines vorher erreichten hämatologischen Ansprechens. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.
• In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Imatinib bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission wurde nicht untersucht.
• Da mit Imatinib keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt wurden, können hierbei keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da Imatinib hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist bei eingeschränkter Leberfunktion eine verstärkte Exposition von Imatinib zu erwarten. Imatinib sollte daher bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Dabei müssen das periphere Blutbild und die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden.
• Niereninsuffizienz: Mit Imatinib wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt (Patienten mit Serumkreatininspiegeln oberhalb des zweifachen Normwertes waren von den Studien ausgeschlossen). Imatinib und seine Metaboliten werden jedoch nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden. Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, ist eine Abnahme der totalen Clearance bei Patienten mit Niereninsuffiienz nicht zu erwarten. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch Vorsicht geboten.
• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Zur Zeit liegen nur wenige Daten vor, die nicht ausreichen, um eine Behandlung in dieser Altersgruppe zu empfehlen.
• Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

In den klinischen Studien wurde die Behandlung aufgrund arzneimittelbedingter Nebenwirkungen bei 1% der Patienten in der chronischen Phase, bei 2% der Patienten in der akzelerierten Phase und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise abgebrochen.

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren leichte Übelkeit (56%), Erbrechen (33%), Durchfall (24%), Myalgie (11%), Muskelkrämpfe (33%) und Hautrötung (25%). Weitere sehr häufige bis häufige Nebenwirkungen waren Anorexie; Kopfschmerzen, Benommenheit; Geschmacksstörungen; Parästhesie; Schlaflosigkeit; Epistaxis; Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Mundtrockenheit; periorbitale Ödeme, Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag, Gesichtsödem, Augenlidödem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen; Muskelspasmen und Muskelkrämpfe, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Anschwellen der Gelenke; Fieberzustand, Ermüdung, Schwäche, Schüttelfrost; Gewichtszunahme. Oberflächenödeme wurden in allen Studien gefunden und wurden vorwiegend als periorbitale Ödeme (30%) oder Ödeme der unteren Gliedmaßen (17%) beschrieben. Verschiedene andere Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle Gewichtszunahme mit oder ohne Oberflächenödeme können unter dem Begriff "Flüssigkeitsretention" zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch ein Unterbrechen der Behandlung mit Imatinib und durch Diuretika oder andere geeignete supportive Maßnahmen beherrscht werden. Einige dieser Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein. Ein Patient in der Blastenkrise verstarb nach einer komplizierten Krankengeschichte mit Pleuraerguss, Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen. Sehr häufig kommt es zu Störungen des Blutbildes, wie Neutrozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie; häufig kommen fiebrige Neutrozytopenie und eine Panzytopenie vor. Die Zytopenien waren deutlich vom Stadium der Erkrankung abhängig. Die mittlere Dauer der Neutrozytopenie und Thrombozytopenie betrug 2 bis 3 bzw. 3 bis 4 Wochen und konnte im Allgemeinen durch eine Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause beherrscht werden. In seltenen Fällen war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich.

Gelegentlich traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen und des Bilirubins im Plasma auf (< 3% der Patienten). Diese waren durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar (die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 0,5% der Patienten musste die Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden. Ein Patient in der akzelerierten Phase verstarb an akutem Leberversagen, wobei eine Arzneimittelwechselwirkung mit hohen Dosen von Paracetamol nicht ausgeschlossen werden konnte.

• Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin), können den Metabolismus von Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen.
• Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität induzieren, können den Metabolismus von Imatinib erhöhen und die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut).
• Imatinib kann die Plasmakonzentration von andern Substanzen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Triazol-Benzodiazepine, Calciumkanalblocker vom Dihydropyridintyp, bestimmte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie die Statine) erhöhen. Die Anwendung von Imatinib mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin oder Pimozid) muss daher mit Vorsicht erfolgen, und die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, den Gebrauch von verschreibungsfreien und Arzneimitteln, die Paracetamol enthalten, zu vermeiden oder einzuschränken.
• Da Warfarin durch CYP2C9 metabolisiert wird, sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder Standardheparin erhalten.

• Ein Patient, der gegen Fieber regelmäßig Paracetamol einnahm, starb am akuten Leberversagen. Obwohl die genaue Ursache derzeit unbekannt ist, sollte die gleichzeitige Gabe von Paracetamol nur mit Vorsicht erfolgen.
• Bei etwa 1 bis 2% der Patienten wurde nach Einnahme von Imatinib über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites) berichtet. Daher wird das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend empfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme muss sorgfältig untersucht und, soweit erforderlich, müssen eine geeignete unterstützende Behandlung und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. In klinischen Studien war die Häufigkeit dieser Ereignisse bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht.
• Während der Therapie mit Imatinib muss regelmäßig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden, da, wie erwähnt, bei der Behandlung mit Imatinib eine Neutrozytopenie oder eine Thrombozytopenie auftreten kann.
• Bei Patienten, die Imatinib erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.
• Obwohl keine besonderen Berichte vorliegen, müssen Patienten darüber informiert werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit Imatinib auftreten können. Daher sollte das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Imatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt, und das potenzielle Risiko für den Fötus ist nicht bekannt. Imatinib darf während der Schwangerschaft daher nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn es während einer Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption während der Behandlung geraten werden.

Es ist nicht bekannt, ob Imatinib in die Muttermilch übertritt. Bei Tieren wurden Imatinib und/oder seine Metaboliten in deutlichem Umfang mit der Milch ausgeschieden; daher dürfen Frauen unter einer Behandlung mit Imatinib ihre Kinder nicht stillen.

Eine Hartkapsel enthält 100 mg Imatinib (als Imatinibmesilat).

Hilfsstoffe:

Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid;

Kapselhülle: Gelatine, Eisen(III)-oxid (E 172), Eisenoxidhydrat (E172), Titandioxid (E 171);

Drucktinte: Eisen(III)-oxid (E 172), Schellack, Phospholipide aus Sojabohnen

24 Hartkapseln, EUR 778,08, PZN 1541726;
48 Hartkapseln, EUR 1406,38, PZN 1541732;
96 Hartkapseln, EUR 2598,21, PZN 1541749;
120 Hartkapseln, EUR 3194,14, PZN 1541755

Zur Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie

Patienten in der chronischen Phase der CML: 400 mg/Tag. Patienten in der akzelerierten Phase: 600 mg/Tag. Patienten in der Blastenkrise: 600 mg/Tag. Eine Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg bei Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung oder von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in der akzelerierten Phase ist möglich. Um das Risiko von gastrointestinalen Irritationen zu minimieren, sollte Imatinib zu einer Mahlzeit und mit einem großen Glas Wasser eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; Myalgie, Muskelkrämpfe; Hautrötung; periorbitale Ödeme oder Ödeme der unteren Gliedmaßen; Störungen des Blutbildes (Neutrozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie); Erhöhungen der Transaminasen und des Bilirubins.

Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin), können den Metabolismus von Imatinib vermindern und die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen. Andererseits können Substanzen, welche die Cytochrom CYP3A4Aktivität induzieren, den Metabolismus von Imatinib erhöhen und die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern. Imatinib kann seinerseits die Plasmakonzentration von andern Substanzen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen.

Bei etwa 1 bis 2% der Patienten wurde nach Einnahme von Imatinib über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites) berichtet. Daher wird das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend empfohlen. Während der Therapie mit Imatinib muss regelmäßig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Bei Patienten, die Imatinib erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Druker, B., et al.: Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCRABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. Assoc. 344, 1031 - 1037 (2001).

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