Tiotropiumbromid

ATC-Code

R: Respirationstrakt

R03: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen

R03B: Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen

R03BB: Anticholinergika

R03BB04: Tiotropiumbromid

Wirkungsmechanismus

Tiotropiumbromid ist ein lang wirksamer kompetitiver, reversibler Muscarinrezeptor-Antagonist (im medizinischen Sprachgebrauch häufig auch als Anticholinergikum bezeichnet). Durch die Bindung an die Muscarinrezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur hemmt Tiotropiumbromid die cholinergen (bronchokonstriktiven) Effekte von Acetylcholin, das aus den parasympathischen Nervenendigungen freigesetzt wird. Die Wirkung ist dosisabhängig und hält länger als 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist vor allem auf die sehr langsame Dissoziation von den M3-Rezeptoren zurückzuführen (kinetisch selektiver M3Antagonist, s. u.).

Als N-quartäres Anticholinergikum wirkt Tiotropiumbromid nach inhalativer Applikation topisch (broncho-)selektiv mit guter therapeutischer Breite, ehe es zu systemischen anticholinergen Wirkungen kommt. Bei der Bronchodilatation handelt es sich primär um eine lokale Wirkung (in den Atemwegen) und nicht um eine systemische Wirkung. Die Dissoziation vom M2-Rezeptor ist schneller als die vom M3-Rezeptor, was sich in In-vitro-Studien funktionell als kinetische Rezeptorselektivität von M3 gegenüber M2 zeigte.

Pharmakokinetik

Tiotropiumbromid ist eine nicht chirale quartäre Ammonium-Verbindung und in Wasser nur schwer löslich. Es wird als Pulverinhalat angewendet. Im Allgemeinen wird bei der inhalativen Anwendung der Großteil der abgegebenen Dosis im Verdauungstrakt und nur in geringerem Maß im Zielorgan Lunge deponiert. Ein Großteil der unten beschriebenen pharmakokinetischen Ergebnisse wurde mit Dosen erzielt, die über der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen.

Resorption: Die nach Pulverinhalation bei jungen gesunden Probanden gemessene absolute Bioverfügbarkeit von 19,5% weist auf eine hohe Bioverfügbarkeit des in die Lunge gelangten Anteils hin. Die chemische Struktur der Verbindung und die In-vitro-Versuche lassen eine geringe Resorption aus dem Magen-DarmTrakt erwarten (10 bis 15%). Orale Tiotropiumbromid-Lösungen weisen eine Bioverfügbarkeit von nur 2 bis 3% auf. Maximale Tiotropiumbromid-Plasmakonzentrationen wurden 5 Minuten nach Inhalation beobachtet.
Verteilung: Tiotropiumbromid wird zu 72% an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg. Im Steady state lagen die maximalen Plasmaspiegel 5 Minuten nach Pulverinhalation einer 18-Mikrogramm-Dosis bei COPDPatienten bei 17 bis 19 pg/ml und nahmen rasch entsprechend einem Multikompartiment-Modell ab. Steady-state-Minima der Plasmakonzentration betrugen 3 bis 4 pg/ml. Örtliche Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, jedoch lässt die Anwendungsart wesentlich höhere Werte in der Lunge erwarten. Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Tiotropiumbromid die Blut-Hirn-Schranke kaum passiert.
Metabolismus: Das Ausmaß der Metabolisierung ist gering. 74% einer intravenösen Dosis wird bei jungen gesunden Probanden unverändert renal ausgeschieden. Der Ester Tiotropiumbromid wird nicht-enzymatisch zum Alkohol (N-Methylscopin) und zur Säure (Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide an den Muscarinrezeptoren inaktiv sind. In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein weiterer Teil des Arzneimittels (< 20% der Dosis nach intravenöser Anwendung) durch Cytochrom P450-(CYP)abhängige Oxidation und anschließende Glutathion-Konjugation zu einer Reihe Phase-II-Metaboliten metabolisiert wird.
Elimination: Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Tiotropiumbromid nach Inhalation liegt zwischen 5 bis 6 Tagen. Die Gesamt-Clearance nach intravenöser Anwendung betrug bei jungen gesunden Probanden 880 ml/min mit einer interindividuellen Variabilität von 22%. Hierbei wird Tiotropiumbromid hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden (74%). Nach Pulverinhalation liegt die Urinausscheidung bei 14% der Dosis, der Rest - hauptsächlich nicht resorbierte Substanz im Darm - wird fäkal ausgeschieden. Nach chronischer einmal täglicher Anwendung bei COPD-Patienten wurde das pharmakokinetische Steady state nach 2 bis 3 Wochen erreicht, ohne dass es danach zur Kumulation kam. Nach Inhalation verringerte sich die Tiotropiumbromid-Ausscheidung im Urin von 14% (bei jungen gesunden Probanden) auf ca. 7% (bei COPD-Patienten), jedoch änderten sich die Plasmakonzentrationen nicht signifikant mit fortschreitendem Alter der Patienten. Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging dagegen fortgeschrittenes Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropiumbromid-Clearance einher, was sich durch die verminderte Nierenfunktion erklären lässt. So führte eine Nierenfunktionsstörung zu erhöhten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels und verringerter renaler Clearance sowohl nach intravenöser Infusion als auch nach Pulverinhalation. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min), wie sie häufig bei älteren Patienten auftritt, bewirkte eine leichte Erhöhung der Plasmakonzentration von Tiotropiumbromid. Bei COPDPatienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CreatininClearance < 50 ml/min) verdoppelte sich die Plasmakonzentration nach intravenöser Applikation von Tiotropiumbromid.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis von Tiotropiumbromid beträgt 18 µg einmal täglich. Der Inhalt einer Hartkapsel soll mit dem HandiHaler® zur jeweils gleichen Tageszeit inhaliert werden. Die Tiotropiumbromid-Kapseln dürfen nicht oral eingenommen werden.

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 50 ml/min) sollte Tiotropiumbromid nur dann angewandt werden, wenn der zu erwartende Nutzen ein potenzielles Risiko überwiegt. Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nicht vor.

Untersuchungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tiotropiumbromid bei Kindern liegen nicht vor. Tiotropiumbromid sollte daher bei Patienten, die jünger als 18 Jahre sind, nicht angewandt werden.

Kontraindikationen

Tiotropiumbromid-Inhalationspulver ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Tiotropiumbromid, Atropin oder einem seiner Derivate, wie z. B. Ipratropiumbromid oder Oxitropiumbromid, oder gegenüber dem Hilfsstoff Lactose-Monohydrat.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste Nebenwirkung in den klinischen Studien war Mundtrockenheit, die in der Mehrzahl der Fälle nur leicht ausgeprägt war. Sie trat im Allgemeinen zwischen der 3. und 5. Behandlungswoche auf und verschwand gewöhnlich bei Fortführung der Therapie. 3 von 906 Patienten (0,3% der behandelten Patienten) aus den Einjahres-Studien brachen die Behandlung wegen Mundtrockenheit ab. In Einzelfällen kam es in den einjährigen Studien zu Nebenwirkungen, die mit anticholinergen Wirkungen übereinstimmen, wie Verstopfung, Harnverhalt, erhöhter Herzfrequenz oder unscharfem Sehen. Harnverhalt wurde nur bei entsprechend prädisponierten, älteren Männern (z. B. mit Prostatahyperplasie) beobachtet. In Einzelfällen wurde über supraventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern im Zusammenhang mit der Anwendung von Tiotropiumbromid berichtet, üblicherweise ebenfalls bei entsprechend prädisponierten Patienten. Ferner wurden bei Patienten unter der Behandlung mit Tiotropiumbromid lokale Reizungen der oberen Atemwege beobachtet. Mit fortgeschrittenem Alter ist ein vermehrtes Auftreten von trockenem Mund und Verstopfung möglich.

Wechselwirkungen

Obwohl keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln durchgeführt wurden, wurde Tiotropiumbromid zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet, ohne dass unerwünschte Ereignisse auftraten. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich um sympathomimetische Bronchodilatatoren, Methylxanthine sowie orale und inhalative Steroide, die üblicherweise bei der Behandlung der COPD angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tiotropiumbromid und anderen Anticholinergika enthaltenden Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung mit einmal täglicher Anwendung sollte Tiotropiumbromid nicht zur Erstbehandlung akuter Bronchospasmen, d. h. nicht als Notfallmedikament, eingesetzt werden.

Nach der Anwendung von Tiotropiumbromid-Inhalationspulver sind Immunreaktionen vom Soforttyp möglich.

Bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Harnblasenhalsverengung sollte Tiotropiumbromid ebenso wie andere Anticholinergika nur mit Vorsicht angewandt werden.

Inhalative Arzneimittel können zu inhalationsbedingten Bronchospasmen führen. Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass das Inhalationspulver nicht in die Augen gelangt. Sie sind darüber zu informieren, dass dies zum Auftreten oder zur Verschlimmerung eines Engwinkelglaukoms, Augenschmerzen oder -beschwerden, vorübergehend unscharfem Sehen, Augenhalos oder unwirklichem Farbempfinden in Verbindung mit geröteten Augen durch Blutstauungen in der Bindehaut oder Hornhaut führen kann. Falls Anzeichen und Symptome eines Engwinkelglaukoms auftreten, sollten die Patienten die Behandlung mit Tiotropiumbromid abbrechen und unverzüglich ärztlichen Rat einholen. Mundtrockenheit, wie sie unter Therapie mit Anticholinergika beobachtet wurde, könnte bei längerer Dauer zum Auftreten von Karies führen. Tiotropiumbromid sollte nicht häufiger als einmal täglich angewandt werden.

Hintergrundinformation

Stufenplan zur COPD-Therapie
Im Stufenplan der Deutschen Atemwegsliga, der derzeit überarbeitet wird, gehören Anticholinergika zusammen mit Beta2-Sympathomimetika zur Basistherapie der COPD-Behandlung. Bei ungenügender Besserung wird Theophyllin eingesetzt. Der Stellenwert inhalierbarer topischer Glucocorticoide ist im Gegensatz zum Asthma bronchiale bei der COPD noch unsicher. Es gibt Hinweise, dass durch topische Steroide die Zahl der Exazerbationen reduziert werden kann. Dies allerdings ließ sich nur in einer Gruppe von schwer kranken Patienten nachweisen. Systemisch wirksame Glucocorticoide sollten nur bei schwerer Exazerbation und über einen kurzen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen eingesetzt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über eine Anwendung von Tiotropiumbromid während der Schwangerschaft vor. Untersuchungen am Tier haben bei maternaler Toxizität auch reproduktionstoxische Effekte gezeigt.

Es liegen ferner keine klinischen Daten über die Anwendung von Tiotropiumbromid während der Stillzeit vor. Untersuchungen an Nagetieren haben gezeigt, dass Tiotropiumbromid in geringer Menge in die Muttermilch übergeht. Tiotropiumbromid sollte daher während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen überwiegt jedes mögliche Risiko für Embryo oder Säugling.

Handelspräparat Spiriva®

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Eine Kapsel enthält 22,5 µg Tiotropiumbromid x 1 H2O entsprechend 18 µg Tiotropium-Ion. Die aus dem Mundstück des HandiHaler® abgegebene Dosis beträgt 10 µg.

Hilfsstoffe:

Lactose-Monohydrat

Packungsgrößen, Preise, PZN

30 Stück, Euro 65,04, PZN 2286532;
60 Stück, Euro 111,48, PZN 2286549

Indikation

Zur Dauerbehandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)

Dosierung

Pulver mit 18 µg Substanz einmal täglich als Inhalation mit dem HandiHaler®

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Tiotropiumbromid, Atropin oder einem seiner Derivate, wie z. B. Ipratropiumbromid oder Oxitropiumbromid, oder gegenüber dem Hilfsstoff Lactose-Monohydrat.

Unerwünschte Wirkungen

Trockenheit des Mund- und Rachenraumes, erhöhte Herzfrequenz, Herzrhythmusstörungen, unscharfes Sehen, Glaukom, Miktionsstörungen, Harnverhalt und Verstopfung

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Tiotropiumbromid und anderen Anticholinergika enthaltenden Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Nach der Anwendung von Tiotropiumbromid-Inhalationspulver sind Immunreaktionen vom Soforttyp möglich. Bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Harnblasenhalsverengung sollte Tiotropiumbromid ebenso wie andere Anticholinergika nur mit Vorsicht angewandt werden. Inhalative Arzneimittel können zu inhalationsbedingten Bronchospasmen führen. Mundtrockenheit, wie sie unter Therapie mit Anticholinergika beobachtet wurde, könnte bei längerer Dauer zum Auftreten von Karies führen.

Literatur

Rees, P. J.: Tiotropium in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 19, 205 - 206 (2002).

Vincken, W., et al.: Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium. Eur. Respir. J. 19, 209 - 216 (2002). Casaburi, R.: A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 19, 217 - 224 (2002)

Kurz zusammengefasst

Tiotropium (Spiriva®) ist ein neuer, lang wirksamer kinetisch M3-selektiver Muscarinrezeptor-Antagonist zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Es enthält wie Ipratropium und Oxitropium ein quartäres Stickstoff-Atom, das eine gastrointestinale Resorption und die Aufnahme in das zentrale Nervensystem deutlich verringert. Daher sind bei diesen Substanzen systemische anticholinerge Nebenwirkungen wenig ausgeprägt. Tiotropium besitzt außerdem zwei Thiophen-Ringe, die wahrscheinlich für die höhere Lipophilie und die damit verbundene veränderte Rezeptorkinetik verantwortlich sind. Tiotropium ist länger wirksam als Ipratropium und Oxitropium und muss in einer Dosierung von 18 µg nur einmal täglich inhaliert werden, um eine Bronchodilatation über 24 Stunden zu erzielen.

Die längere Wirkdauer kommt durch die langsame Dissoziation vom M3-Rezeptor zustande. Von den M2-Rezeptoren dissoziiert Tiotropium schneller. Dadurch ergibt sich eine funktionelle M3-Rezeptorselektivität. Für den M3-Rezeptor, der die Bronchokonstriktion vermittelt, beträgt die Halbwertszeit von Tiotropium etwa 35 Stunden.

Nach der Inhalation wirkt die Substanz vor allem lokal in den Bronchien. Nach dem Verschlucken wird sie kaum resorbiert und nach der Aufnahme kaum metabolisiert.

Tiotropiumbromid wird hauptsächlich renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Probanden) und durch eine einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tiotropium wurde in insgesamt fünf veröffentlichten großen klinischen Studien mit über 1100 Patienten im Vergleich zu Plazebo, Ipratropium und Salmeterol belegt. In einer sechsmonatigen, doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Vergleichsstudie, die allerdings bisher nicht veröffentlicht ist, war Tiotropium nach Firmenangaben Salmeterol überlegen. Am Ende der Studie gab es keinen Hinweis für eine Toleranzentwicklung, während das Ansprechen auf Salmeterol am 169. Studientag verglichen mit dem ersten Tag reduziert erschien. In anderen klinischen Studien konnte eine bessere Bronchodilatation unter der Gabe von 1 x 18 µg Tiotropium als unter der Behandlung mit 4 x 40 µg Ipratropium nachgewiesen werden.

Tiotropium erwies sich in allen Studien als sicher und gut verträglich. Der wichtigste unerwünschte Effekt war Mundtrockenheit, die jedoch generell als nur leicht störend empfunden wurde und nur in seltenen Fällen einen Therapieabbruch erforderlich machte.

Tiotropium wird als Pulverinhalat mit dem speziell für dieses Medikament entwickelten HandiHaler® verabreicht. Dieses Inhalationssystem gewährleistet auch bei einer stark eingeschränkten Lungenfunktion mit geringen EinatemFlussraten von 20 l/min eine effiziente Wirkstofffreisetzung. Die Spiriva®Formulierung besteht aus mikronisiertem Tiotropiumbromid und Lactose, in einer Kapsel sind 18 µg Wirkstoff und 5 mg Hilfsstoff enthalten. Die Vibration der Kapsel im HandiHaler® ist deutlich hörbar. Deshalb kann der Patient seine Inhalation gut kontrollieren.

Tiotropiumbromid