Oseltamivir

Oseltamivir 

ATC-Code

J: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung

J05: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung

J05A: Direkt wirkende antivirale Mittel

J05AH: Neuraminidasehemmer

J05AH02: Oseltamivir

Wirkungsmechanismus

Oseltamivir ist ein Prodrug des aktiven Metaboliten Oseltamivircarboxylat. Der aktive Metabolit hemmt selektiv die Neuraminidasen von Influenzaviren. Neuraminidasen sind Glykoproteine, die auf der Oberfläche des Virions lokalisiert sind. Ihre enzymatische Aktivität ist entscheidend für die Freisetzung von neu gebildeten Viruspartikeln aus infizierten Zellen und für die weitere Verbreitung infektiöser Viren im Körper. Oseltamivircarboxylat hemmt Influenza-A- und -B-Neuraminidasen und wirkt dementsprechend nur bei durch Influenzaviren hervorgerufenen Krankheiten.

Pharmakokinetik

  • Resorption: Nach oraler Einnahme des Prodrugs Oseltamivirphosphat wird Oseltamivir rasch im Magen-Darm-Trakt resorbiert und überwiegend durch hepatische Esterasen nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Mindestens 75 % einer oralen Dosis gelangen als aktiver Metabolit in die systemische Zirkulation.
  • Verteilung: Oseltamivircarboxylat verteilt sich an alle Orte der Virusausbreitung. Die Bindung von Oseltamivircarboxylat an humane Plasmaproteine ist vernachlässigbar (ca. 3%).
  • Metabolismus: Oseltamivir wird durch überwiegend in der Leber vorkommende Esterasen nahezu vollständig in Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Weder Oseltamivir noch der aktive Metabolit sind Substrate oder Inhibitoren für die vorherrschenden Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems.
  • Elimination: Das resorbierte Oseltamivir wird primär (> 90%) durch Umwandlung zu Oseltamivircarboxylat eliminiert. Dieses wird nicht weiter verstoffwechselt und renal ausgeschieden. Die Spitzenkonzentrationen von Oseltamivircarboxylat im Plasma nehmen mit einer Halbwertszeit von sechs bis zehn Stunden bei den meisten Probanden ab. Der aktive Metabolit wird vollständig durch renale Exkretion eliminiert. Die renale Clearance (18,8 l/h) liegt über der glomerulären Filtrationsrate (7,5 l/h), was anzeigt, dass tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration stattfindet. Weniger als 20% einer radioaktiv markierten oralen Dosis werden mit den Fäzes ausgeschieden.
  • Niereninsuffizienz: Die systemische Verfügbarkeit von Oseltamivircarboxylat steigt mit der Verschlechterung der Nierenfunktion.
  • Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind weder ein signifikanter Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Oseltamivir noch eine signifikante Abnahme der systemischen Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten zu erwarten.
  • Ältere Patienten: Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten im Steady state war bei älteren Patienten (im Alter von 65 bis 78 Jahren) um 25% bis 35% höher als bei Erwachsenen unter 65 Jahren, die vergleichbare Dosen von Oseltamivir erhalten hatten. Die bei den älteren Patienten beobachtete Halbwertszeit war vergleichbar mit jener bei jungen Erwachsenen. Basierend auf systemischer Exposition und Verträglichkeit sind Dosisanpassungen bei älteren Patienten nicht erforderlich, außer es liegt eine schwere Niereninsuffizienz vor (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min).
  • Kinder: Die Pharmakokinetik von Oseltamivir ist in Pharmakokinetik-Studien mit Einmalgabe bei Kindern im Alter von einem bis 16 Jahren untersucht worden. Die Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe wurde in einer kleinen Gruppe von Kindern in einer klinischen Studie zur Wirksamkeit untersucht. Jüngere Kinder schieden sowohl das Prodrug als auch den aktiven Metaboliten schneller aus als Erwachsene, was eine niedrigere systemische Verfügbarkeit zur Folge hat. Dosen von 2 mg/kg führen zu einer systemischen Verfügbarkeit von Oseltamivircarboxylat, die der von Erwachsenen nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 75 mg (ca. 1 mg/kg) vergleichbar ist. Die Pharmakokinetik von Oseltamivir bei Kindern über zwölf Jahren ist vergleichbar der Erwachsener.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

  • Therapie der Influenza: Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten beiden Tage nach Auftreten der Symptome einer Influenza begonnen werden. Für Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren beträgt die empfohlene orale Dosis 75 mg Oseltamivir zweimal täglich über einen Zeitraum von fünf Tagen. Für Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg können die Kapseln in der Dosierung für Erwachsene, 75 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von fünf Tagen, gegeben werden. Für alle anderen Kinder zwischen einem und zwölf Jahren wird die Dosis mit der Suspension dem Körpergewicht angepasst.
  • Prophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren: Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe der Influenza beträgt 75 mg Oseltamivir einmal täglich über einen Zeitraum von mindestens sieben Tagen. Die Behandlung sollte so früh wie möglich innerhalb von zwei Tagen nach Kontakt mit einer infizierten Person beginnen. Bei Kindern bis zwölf Jahren ist die Anwendung zur Prophylaxe nicht gesichert.
  • Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist weder zur Therapie noch zur Prophylaxe eine Dosisanpassung erforderlich.
  • Eine Dosisanpassung wird bei Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer es liegt eine schwere Niereninsuffizienz vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Oseltamivirphosphat oder einem der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat einmalig entweder am ersten oder zweiten Behandlungstag auf und verschwand spontan innerhalb von ein oder zwei Tagen. Im allgemeinen war das Verträglichkeitsprofil bei älteren Patienten vergleichbar mit dem von Erwachsenen im Alter bis zu 65 Jahren: Übelkeit trat bei den mit Oseltamivir behandelten Patienten (6,7%) seltener auf als bei den Patienten, die Plazebo einnahmen (7,8%), während Erbrechen bei Patienten, die Oseltamivir erhielten, häufiger war (4,7%) als bei Patienten, die Plazebo erhielten (3,1%).

Das Nebenwirkungsprofil bei Jugendlichen und bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen war qualitativ mit dem bei gesunden jungen Erwachsenen vergleichbar.

In Prophylaxestudien, in denen die Dosierung von Oseltamivir 75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu sechs Wochen betrug, wurde im Vergleich zur Plazebogruppe über folgende Nebenwirkungen häufiger bei Personen, die Oseltamivir erhielten, berichtet: Schmerzen, Rhinorrhö, Dyspepsie und Infektionen der oberen Atemwege. Klinisch relevante Unterschiede im Verträglichkeitsprofil bei älteren Personen, die Oseltamivir oder Plazebo erhielten, waren im Vergleich zu der jüngeren Population nicht feststellbar.

Insgesamt 1032 Kinder im Alter zwischen einem und zwölf Jahren (davon 695 ansonsten gesunde Kinder zwischen einem und zwölf Jahren und 334 asthmatische Kinder zwischen sechs und zwölf Jahren) nahmen an Phase-III-Studien mit Oseltamivir zur Therapie der Influenza teil. Insgesamt 515 Kinder erhielten eine Therapie mit Oseltamivir-Suspension. Die häufigste Nebenwirkung war Erbrechen. Andere häufiger berichtete Ereignisse bei den mit Oseltamivir behandelten Kindern waren Bauchschmerzen, Nasenbluten, Ohrerkrankungen und Konjunktivitis. Diese Ereignisse traten im allgemeinen nur einmal auf, verschwanden trotz beibehaltener Dosierung und führten in der überwiegenden Mehrheit der Fälle nicht zu einem Abbruch der Therapie. Im allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil bei Kindern mit Asthma qualitativ vergleichbar mit dem bei ansonsten gesunden Kindern.

Über folgende Nebenwirkungen wurde während der Anwendung von Oseltamivir nach der Markteinführung berichtet: Ausschlag und sehr seltene Berichte von Hepatitis und erhöhten Leberenzymen bei Patienten mit Influenza-ähnlicher Erkrankung.

Wechselwirkungen

  • Da Oseltamivir nur schwach an Plasmaproteine bindet und der Metabolismus von CYP450- und Glucuronidasesystemen unabhängig ist, sind klinisch signifikante Wechselwirkungen über diese Mechanismen unwahrscheinlich.
  • Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Probenecid erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid, einem potenten Inhibitor des anionischen Weges der renalen tubulären Sekretion, führt zu einem ca. zweifachen Konzentrationsanstieg des systemisch verfügbaren aktiven Metaboliten von Oseltamivir.
  • Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen, die Kompetition um die renale tubuläre Sekretion betreffend, sind wegen der bekannten therapeutischen Breite der meisten dieser Substanzen, der Eliminationscharakteristika des aktiven Metaboliten (glomeruläre Filtration und anionische tubuläre Sekretion) sowie der Exkretionskapazität dieser Stoffwechselwege unwahrscheinlich. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir mit zusammen ausgeschiedenen Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Chlorpropamid, Methotrexat, Phenylbutazon) Vorsicht geboten.
  • Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Oseltamivir oder seinem Hauptmetaboliten bei gleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir mit Paracetamol, Acetylsalicylsäure, Cimetidin oder mit Antazida (Magnesium- und Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonat) beobachtet.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Oseltamivir sind noch nicht gesichert

  • zur Therapie bei Kindern unter einem Jahr,
  • zur Prophylaxe der Influenza bei Kindern unter zwölf Jahren,
  • bei immunsupprimierten Patienten,
  • bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen. Es wurde allerdings kein Unterschied in der Inzidenz von Komplikatio nen zwischen Behandlungs- und Plazebogruppe in dieser Population beobachtet.
  • Tamiflu® ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung.
  • Tamiflu® darf nur dann zur Therapie und Prophylaxe der Influenza angewendet werden, wenn verlässliche epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass das Influenzavirus in der Bevölkerung auftritt.
  • Eine Dosisanpassung wird sowohl in der Therapie als auch in der Prophylaxe bei Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Oseltamivir bei Schwangeren vor. Studien an Tieren erbrachten keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale oder postnatale Entwicklung. Trotzdem darf Oseltamivir nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Bei laktierenden Ratten treten Oseltamivir und sein aktiver Metabolit in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob Oseltamivir oder sein aktiver Metabolit auch beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Oseltamivir darf nur dann während der Stillzeit angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den gestillten Säugling überwiegt.

Handelspräparat Tamiflu® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 98,5 mg Oseltamivirphosphat, entsprechend 75 mg Oseltamivir.

Hilfsstoffe:

Maisstärke, vorverkleistert, Talkum, Povidon, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat. Kapselhülle: Gelatine, Eisenoxidhydrat (E 172), Eisen(III)oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171). Drucktinte: Schellack, Titandioxid (E 171) und FD und C Blau 2 (Indigocarmin, E 132).

1 g Trockensubstanz enthält 39,4 mg Oseltamivirphosphat. Die zubereitete Suspension enthält 15,76 mg Oseltamivirphosphat pro ml, entsprechend 12 mg Oseltamivir.

Hilfsstoffe:

Sorbitol (E 420), Natriumdihydrogencitrat (E331(a)), Xanthan-Gummi (E 415), Natriumbenzoat (E 211), Saccharin-Natrium (E 954), Titandioxid (E 171), Maltodextrin, Propylenglycol, arabisches Gummi, Aromen.

Packungsgrößen, Preise, PZN

Hartkapseln: 10 Stück, Euro 34,70, PZN 0890287.
Trockensaft 12 mg/ml Pulver: 100 ml, Euro 34,70, PZN 3062467

Indikation

Zur Behandlung und Prophylaxe der Influenza

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren, Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg: 75 mg Oseltamivir oral zur Therapie zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen; zur Prophylaxe 75 mg Oseltamivir einmal täglich. Kinder (1 bis 13 Jahre): nur zur Therapie zweimal täglich 30 bis 60 mg, abhängig vom Körpergewicht

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Oseltamivirphosphat oder einem der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen; Schmerzen, Rhinorrhö, Dyspepsie und Infektionen der oberen Atemwege; Kinder: Nasenbluten, Ohrerkrankungen und Konjunktivitis.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir mit zusammen ausgeschiedenen Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Chlorpropamid, Methotrexat, Phenylbutazon) ist Vorsicht geboten.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Tamiflu® ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung.

 

Kurz zusammengefasst 

Oseltamivir (Tamiflu®) ist nach Zanamivir (Relenza®) der zweite Neuraminidase-Hemmer, der zur kausalen Therapie und Prophylaxe der Influenza A und B auf den Markt kommt.

Der Wirkstoff hemmt wie Zanamivir spezifisch die Neuraminidase aller klinisch relevanten Influenza-A- und -B-Viren. Durch die Blockade dieses Virushüllproteins wird das Abkoppeln neuer Viren von der infizierten Zelle, die Infektion neuer Zellen und die weitere Ausbreitung der Viren verhindert. Die Neuraminidasen von anderen Viren, Bakterien, Säugetieren oder dem Menschen werden selbst in deutlich höherer Dosierung von Oseltamivir nicht gehemmt. Im Gegensatz zu Zanamivir, das nur zur Therapie der Influenza A und B zugelassen ist, kann Oseltamivir auch zur Prophylaxe eingesetzt werden. Während eines lokalen Influenzaausbruchs kann Oseltamivir für maximal sechs Wochen vorbeugend eingenommen werden. Oseltamivir ist jedoch kein Ersatz für die Grippeschutzimpfung, die nach wie vor bei Risikopatienten primär zur Prophylaxe eingesetzt werden soll.

Das ältere Zanamivir muss wegen seiner minimalen Verfügbarkeit nach peroraler Applikation inhaliert werden. Bisher sind bei einigen Patienten unter der Therapie mit Zanamivir Bronchospasmen und/oder eine Verminderung der Lungenfunktion aufgetreten. Dagegen kann das deutlich lipophilere Prodrug Oseltamivir oral eingenommen werden. Es wird nach peroraler Applikation rasch resorbiert und durch hepatische Esterasen vollständig in den aktiven Metaboliten Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Mindestens 75 Prozent der Dosis gelangen in Form des aktiven Metaboliten in die systemische Zirkulation. Nach 30 Minuten ist die aktive Form im Plasma nachweisbar, maximale Plasmakonzentrationen werden nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Die aktive Form erreicht alle Orte der Virusvermehrung inklusive oberem Respirationstrakt, Lunge, Mittelohr und Nasennebenhöhlen. Da Oseltamivir nur schwach an Plasmaproteine bindet und der Metabolismus von CYP450- und Glucuronidasesystemen unabhängig ist, sind klinisch signifikante Wechselwirkungen über diese Mechanismen unwahrscheinlich. Oseltamivircarboxylat hat eine Halbwertszeit von 6 bis 10 Stunden und wird zu über 99% renal ausgeschieden. In der Niere wird es glomerulär filtriert und zusätzlich tubulär sezerniert.

Oseltamivir wird zur Therapie zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen eingenommen, zur Prophylaxe einmal täglich. Die Behandlung sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Influenzasymptome beginnen.

Oseltamivir wurde in zahlreichen klinischen Studien an mehr als 11 000 Patienten geprüft. Nach den Ergebnissen dieser Studien verkürzt Oseltamivir die mediane Erkrankungsdauer einer Influenza bei Kindern und Erwachsenen im Mittel um ungefähr einen Tag und senkt außerdem die Zahl der Komplikationen der unteren Atemwege, hauptsächlich Bronchitis. Oseltamivir reduziert auch die Inzidenz akuter Mittelohrentzündung bei den mit Oseltamivir behandelten Kindern. Zur Prophylaxe eingesetzt, kann Oseltamivir die Zahl der klinischen Influenza-Erkrankungen bei Kontaktpersonen um 92% senken. Während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung konnte die Erkrankung in 75% der Fälle verhindert werden.

Als häufigste unerwünschte Wirkung kam es zu gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen.

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