Cetuximab

Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), der sich auf der Oberfläche von Krebszellen befindet. Dieser gehört zu einer größeren Familie von Rezeptoren an der Zelloberfläche. EGFR-Signalwege sind an der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zellen, des Zellzyklus, der Angiogenese, Zellmigration sowie der zellulären Invasion bzw. Metastasierung beteiligt. Cetuximab bindet an EGFR mit einer ungefähr 5- bis 10fach höheren Affinität als endogene Liganden. Es blockiert die Bindung endogener EGFR-Liganden und hemmt dadurch die Funktion des Rezeptors. Ferner induziert es die Internalisierung des EGFR und kann somit zu dessen Downregulierung führen. Außerdem kann Cetuximab gezielt zytotoxische Effektorzellen des Immunsystems auf die EGFR-exprimierenden Tumorzellen lenken und auf diese Weise die Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) vermitteln.

Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation und induziert die Apoptose EGFR-exprimierender humaner Tumorzellen. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo blockiert Cetuximab die Expression von Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und reduziert die Neovaskularisierung und Metastasierung von Tumoren.

• Cetuximab zeigte bei einmal wöchentlicher intravenöser Infusion in Dosierungen von 5 bis 500 mg/m² Körperoberfläche eine dosisabhängige Kinetik. Bei Verabreichung von Cetuximab in einer Initialdosis von 400 mg/m² Körperoberfläche entsprach das mittlere Verteilungsvolumen in etwa dem Intravasalraum (2,9 l/m², Streubereich 1,5 - 6,2 l/m²). Die Cmax lag im Mittel bei 185 µg pro ml. Die mittlere Clearance betrug 0,022 l/h pro m² Körperoberfläche.
• Steady-state-Serumkonzentrationen wurden nach dreiwöchiger Cetuximab-Monotherapie erreicht. Die Cmax lag in der 3. Woche bei durchschnittlich 155,8 µg pro ml und in der 8. Woche bei 151,6 µg pro ml, während die entsprechenden Cmin-Werte 41,3 bzw. 55,4 µg pro ml betrugen.
• An der Metabolisierung von Antikörpern können verschiedene Abbauwege beteiligt sein. Allen gemein ist der Abbau des Antikörpers im Organismus in kleinere Moleküle, also in kleine Peptide oder Aminosäuren. Cetuximab hat eine lange Eliminationshalbwertszeit von 70 bis 100 Stunden bei Verabreichung der Zieldosis.
• In einer gepoolten Auswertung aller bisher mit Cetuximab durchgeführten klinischen Prüfungen hat sich gezeigt, dass die kinetischen Kenngrößen von Cetuximab von den Faktoren Rasse, Alter, Geschlecht, Nieren- und Leberstatus nicht beeinflusst werden. Bisher wurden nur Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion untersucht.

Vor der ersten Infusion müssen die Patienten mit einem Antihistaminikum vorbehandelt werden. Diese Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen weiteren Infusionen. Erbitux® wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m² Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m² Körperoberfläche verabreicht.

In der Regel wird die Irinotecan-Dosis beibehalten, die in den letzten Behandlungszyklen der vorausgegangenen Chemotherapie mit Irinotecan als Komponente verabreicht wurde.

Zwischen dem Ende der Cetuximab-Infusion und der Applikation von Irinotecan muss ein Mindestabstand von einer Stunde eingehalten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Cetuximab bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung fortzusetzen.

Die empfohlene Infusionsdauer für die Initialdosis beträgt 120 Minuten. Für die nachfolgenden einmal wöchentlichen Dosierungen wird eine Infusionsdauer von 60 Minuten empfohlen. Eine maximale Infusionsgeschwindigkeit von 5 ml/min darf nicht überschritten werden.

Cetuximab wurde bei Patienten mit vorbestehenden hämatologischen Erkrankungen nicht untersucht.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, allerdings liegen Erfahrungen mit Patienten im Alter von über 75 Jahren nur in beschränktem Umfang vor.

Cetuximab ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3 oder 4) gegen Cetuximab.

Die nachfolgend erläuterten Nebenwirkungen beziehen sich auf Cetuximab. Das Sicherheitsprofil von Cetuximab oder von Irinotecan wird durch die kombinierte Anwendung nicht beeinflusst.

Bei der Kombinationstherapie mit Irinotecan wurde über zusätzliche Nebenwirkungen berichtet, die erwartungsgemäß unter einer Irinotecan-Therapie auftreten können (z. B. Diarrhö 72%, Übelkeit 55%, Erbrechen 41%, Mukositis wie z. B. Stomatitis 26%, Fieber 33%, Leukopenie 25%, Haarausfall 22%).

• Erkrankungen des Immunsystems: Bei ca. 5% der Patienten kann es unter der Behandlung mit Cetuximab zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Ungefähr die Hälfte davon ist von schwerer Ausprägung. Zu leichten bzw. mittelschweren Reaktionen (Grad 1 bzw. 2) gehören u. a. folgende Symptome: Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Hautausschlag und Atemnot. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3 oder 4) treten in der Regel während der Erstinfusion von Cetuximab bzw. innerhalb von einer Stunde nach Infusionsende auf. Die Symptome sind u. a. eine rasch einsetzende Atemwegsobstruktion (Bronchospasmus, Stridor, Heiserkeit, Sprachschwierigkeiten), Urtikaria und/oder Hypotonie.
• Augenerkrankungen: Das Auftreten einer Konjunktivitis ist bei etwa 5% der Patienten zu erwarten.
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Bei 25% der Patienten mit Kolorektalkarzinomen im Endstadium ist von Atemnot berichtet worden. Bei älteren Patienten und Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder bestehenden Lungenerkrankungen wurde vermehrt z. T. schwerwiegende Atemnot beobachtet.
• Erkrankngen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hautreaktionen können bei über 80% der Patienten auftreten; davon sind etwa 15% von schwerer Ausprägung. Sie treten vor allem als akneartiger Hautausschlag und/oder weniger häufig als Nagelstörungen (z. B. Paronychie) in Erscheinung. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb der ersten Behandlungswoche. Sie bilden sich nach Therapieende in der Regel ohne Folgeerscheinungen im Laufe der Zeit zurück, sofern die empfohlenen Dosierungsanpassungen eingehalten werden.
• Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist eine klassenspezifische Wirkung monoklonaler chimärer Antikörper. Derzeit liegen nur begrenzt Daten zur Entwicklung von HACAs vor. Insgesamt wurden bei 3,7% der untersuchten Patienten messbare HACA-Titer festgestellt. Zur neutralisierenden Wirkung von HACAs auf Cetuximab liegen bislang keine aussagekräftigen Erkenntnisse vor. Das Auftreten von HACA korrelierte nicht mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder einer anderen Nebenwirkung von Cetuximab.

Die Sicherheitsprofile von Cetuximab und von Irinotecan werden durch die kombinierte Anwendung nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Cetuximab und Irinotecan ändern sich bei gleichzeitiger Applikation nicht. Mit Cetuximab wurden beim Menschen bisher keine weiteren Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Wenn beim Patienten leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden. Es wird empfohlen, auch alle nachfolgenden Infusionen mit der langsameren Infusionsgeschwindigkeit durchzuführen. Unter der Behandlung mit Cetuximab ist es zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3 oder 4) gekommen. Die Symptome traten in der Regel während oder innerhalb einer Stunde nach Beendigung der Erstinfusion auf. Sie können aber auch noch mehrere Stunden danach auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten über die Möglichkeit eines derartig verspäteten Einsetzens aufzuklären und ihnen nahezulegen, beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ihren Arzt zu kontaktieren. Das Auftreten einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion macht den sofortigen und dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Cetuximab erforderlich. Gegebenenfalls sind Notfallmaßnahmen zu ergreifen. Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und bestehenden Herz-Lungen-Erkrankungen ist besondere Vorsicht angezeigt.
• Atemnot kann zeitnah zur Infusion von Cetuximab im Rahmen einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Atemnot ist aber auch noch nach mehreren Behandlungswochen aufgetreten und hängt möglicherweise mit der Grunderkrankung zusammen. Patienten höheren Alters sowie Patienten mit beeinträchtigtem Allgemeinzustand oder bestehenden Lungenerkrankungen können ein erhöhtes Risiko für eine Atemnot aufweisen, die von schwerer und/oder lang anhaltender Ausprägung sein kann. Tritt während der Behandlung mit Cetuximab Atemnot auf, so sollte gegebenenfalls auf Anzeichen einer progressiven Lungenerkrankung untersucht werden.
• Beim Auftreten von schwerwiegenden Hautreaktionen muss die Behandlung mit Cetuximab unterbrochen werden. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die Hautreaktion deutlich zurückgebildet hat. Ist eine schwerwiegende Hautreaktion zum ersten Mal aufgetreten, kann die Behandlung ohne Dosisanpassung wieder aufgenommen werden. Treten die schwerwiegenden Hautreaktionen ein zweites oder drittes Mal auf, muss die Cetuximab-Therapie erneut abgebrochen werden. Die Behandlung darf nur mit einer niedrigeren Dosis (200 mg/m² Körperoberfläche nach dem zweiten Auftreten bzw. 150 mg/m² Körperoberfläche nach dem dritten Auftreten) erst dann wieder aufgenommen werden, wenn sich die Hautreaktion zurückgebildet hat. Wenn eine schwere Hautreaktion zum vierten Mal auftritt oder sich während der Therapieunterbrechung nicht zurückbildet, muss die Behandlung mit Cetuximab endgültig abgebrochen werden.

Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist an der fetalen Entwicklung beteiligt. Von anderen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sie plazentagängig sind. Es liegen keine tierexperimentellen Studien oder hinreichende Daten von schwangeren Frauen oder stillenden Müttern vor. Es wird dringend empfohlen, Cetuximab während der Schwangerschaft nur dann anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt. Da nicht bekannt ist, ob Cetuximab in die Muttermilch übergeht, wird empfohlen, während der Therapie und mindestens bis zu einem Monat nach der letzten Gabe nicht zu stillen.

1 ml Infusionslösung enthält 2 mg Cetuximab. Eine Durchstechflasche enthält 50 ml.

Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

50 ml, Euro 261,43, PZN 3118216

Cetuximab ist in Kombination mit Irinotecan zur Behandlung von Patienten mit EGFR- (epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-) exprimierendem metastasierendem Kolorektalkarzinom angezeigt, wenn eine Chemotherapie mit Irinotecan als Komponente versagt hat.

Initialdosis: 400 mg Cetuximab/m² Körperoberfläche, danach einmal wöchentlich 250 mg/m² Körperoberfläche. In der Regel wird die Irinotecan-Dosis beibehalten, die in den letzten Behandlungszyklen der vorausgegangenen Chemotherapie mit Irinotecan als Komponente verabreicht wurde.

Cetuximab ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cetuximab.

Überempfindlichkeitsreaktionen (rasch einsetzende Atemwegsobstruktion, Urtikaria und/oder Hypotonie), Konjunktivitis, Atemnot, Hautreaktionen.

Die Sicherheitsprofile von Cetuximab und Irinotecan werden durch die kombinierte Anwendung nicht beeinflusst.

Wenn beim Patienten leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, soll die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden. Atemnot kann zeitnah zur Infusion von Cetuximab im Rahmen einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Beim Auftreten von schwerwiegenden Hautreaktionen muss die Behandlung mit Cetuximab unterbrochen werden.