Gadoxetsäure

Gadoxetsäure 

ATC-Code

V: Varia

V08: Kontrastmittel

V08C: Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie

V08CA: Paramagnetische Kontrastmittel

V08CA10: Gadoxetsäure

Wirkungsmechanismus

Primovist® mit dem Wirkstoff Gadoxetsäure ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die MRT. Wegen seiner Struktureigenschaften wird Primovist® spezifisch von intakten Leberzellen, den Hepatozyten, aufgenommen, reichert sich im Parenchym an und verstärkt die Kontraste in gesundem Lebergewebe. Die Zellen von Zysten, Meastasen und der meisten Leberzellkarzinome reagieren nicht mehr wie normale Leberzellen, nehmen das Kontrastmittel nicht oder kaum auf, werden nicht verstärkt dargestellt und sind daher eher zu erkennen und zu lokalisieren. Gut differenzierte Leberzellkarzinome können jedoch funktionstüchtige Hepatozyten enthalten und in der Hepatozyten-Bildgebungsphase eine Signalverstärkung aufweisen. Deshalb sind zusätzliche klinische Informationen zur Absicherung der richtigen Diagnose erforderlich.

Der kontrastverstärkende Effekt wird durch den Gadoliniumkomplex Gd-EOB-DTPA vermittelt. EOB-DTPA bildet mit dem paramagnetischen Gadoliniumion einen stabilen Komplex, der eine extrem hohe thermodynamische Stabilität aufweist. Gd-EOB-DTPA ist eine sehr gut wasserlösliche, hydrophile Verbindung mit einer Ethoxybenzyl-Gruppe als lipophiler Komponente.

Bei einer T1-gewichteten Aufnahme führt die durch das Gadoliniumion induzierte Verkürzung der Spin-Gitter-Relaxationszeit der angeregten Atomkerne zu einer Anhebung der Signalintensität und damit gegebenenfalls zu einer Bildkon-trastverstärkung bestimmter Gewebe. Primovist® wird als Bolus injiziert. Dann können die verschiedenen Leberläsionen in der dynamischen Bildgebung durch ihre zeitlich unterschiedlichen Verstärkungsmuster in der arteriellen, portalvenösen und Equilibrium-Phase charakterisiert werden. Die Kontrastverstärkung des Leberparenchyms in der Hepatozytenphase hilft bei der Identifizierung von Anzahl, segmentaler Verteilung, Darstellung und Abgrenzung der Leberläsionen, dies verbessert die Erkennung der Läsionen. Das unterschiedliche Verstärkungs-/Washout-Muster der Leberläsionen ergänzt die Informationen aus der dynamischen Phase. Die verzögerte (Hepatozyten-) Phase kann 20 Minuten nach der Injektion mit einem Bildgebungsfenster untersucht werden, das mindestens 120 Minuten andauert. Die klinischen Studien zeigen, dass 20 Minuten nach Injektion minimal bessere diagnostische Ergebnisse erzielt werden als 10 Minuten nach Injektion. Bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, sowie bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (> 3 mg/dl) wird das Bildgebungsfenster auf 60 Minuten reduziert. Die hepatische Exkretion von Primovist® führt zur Signalverstärkung der biliären Strukturen.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Nach intravenöser Gabe ist das Konzentrations-Zeit-Profil von Gd-EOB-DTPA durch biexponentiellen Abfall zu beschreiben. Gd-EOB-DTPA verteilt sich im Extrazellulärraum (Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht ca. 0,21 l/kg). Die Substanz hat nur eine geringe Proteinbindung (weniger als 10%). Sie passiert nicht die intakte Blut-Hirn-Schranke, und die Plazentaschranke wird nur in geringem Ausmaß überwunden.
• Elimination: Gd-EOB-DTPA wird in gleichem Maß renal und hepatobiliär eliminiert. Die Halbwertszeit von Gd-EOB-DTPA betrug ca. 1 Stunde. Die Pharmakokinetik war bis zu einer Dosis von 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) dosislinear. Es wurde eine Gesamtclearance im Serum (Cltot) von ca. 250 ml/min nachgewiesen, die renale Clearance (Clr) entspricht hingegen ca. 120 ml/min.
• Bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Leberfunktionsstörung wurde ein leichter bis mittlerer Anstieg der Plasmakonzentration, Halbwertszeit und Exkretion durch den Urin sowie eine Abnahme der hepatobiliären Ausscheidung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet. Es wurden jedoch keine klinisch relevanten Unterschiede der hepatischen Signalverstärkung beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten mit abnorm hohem Serum-Bilirubinspiegel (> 3 mg/dl), sind die Plasmakonzentration und Halbwertszeit erhöht und gehen mit einer deutlich verringerten hepatobiliären Exkretion und reduzierten hepatischen Signalverstärkung einher.
• Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit deutlich verlängert, und die Fläche unter der Kurve (AUC) um das sechsfache erhöht. Hämodialyse erhöhte die Clearance von Gd-EOBDTPA. Bei einer durchschnittlichen Dialysedauer von ca. 3 Stunden wurden etwa 30% der Gd-EOBDTPA-Dosis durch Hämodialyse eliminiert.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Primovist® ist eine gebrauchsfertige wäßrige Lösung, die unverdünnt als intravenöse Bolusinjektion mit einer Flussrate von ca. 2 ml/s zu geben ist. Nach der Injektion des Kontrastmittels sollte die intravenöse Kanüle mit steriler isotonischer Natriumchloridlösung gespült werden.

Die empfohlenen Dosierungen für Primovist® sind:

• Erwachsene: 0,1 ml Primovist®/kg Körpergewicht.
• Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Primovist® bei Neugeborenen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da bei Patienten unter 18 Jahren noch keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
• Patienten ab 65 Jahre: Eine Anpassung der Dosierung ist nicht notwendig.
• Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Es ist keine Anpassung der Dosierung notwendig, aber bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist Vorsicht geboten.
• Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion: Eine Anpassung der Dosierung ist nicht notwendig.
• Wiederholte Anwendung: Über eine wiederholte Anwendung von Primovist® liegen keine klinischen Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 1/100 traten nicht auf. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren vorübergehend und leicht bis mittelschwer.

In klinischen Studien wurde über Verõnderungen von Laborwerten wie erhöhte Serumeisenwerte, erhöhte Serumbilirubinwerte, Anstieg der Lebertransaminasen, Hämoglobinabnahme, Anstieg der Amylase, Leukozyturie, Hyperglykämie, erhöhte Urinalbuminwerte, Hyponatriämie, erhöhtes anorganisches Phosphat, Serumproteinabnahme, Leukozytose, Hypokaliõmie sowie erhöhte LDH-Spiegel berichtet. Bei einigen Patienten wurde eine vorübergehende QT-Verlängerung beobachtet, allerdings ohne dass damit unerwünschte klinische Ereignisse verbunden waren. In sehr seltenen Fällen können anaphylaktoide Reaktionen bis zum Schock auftreten.

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) kam es zu Kopfschmerzen, Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen; Vasodilatation, Hypertonie sowie zu Erbrechen und Übelkeit. Selten (> 1/10000, < 1/1000) kam es zu Schwindel, Akathisie, Tremor, Parosmie; Schenkelblock, Palpitation; Dyspnö; Mundtrockenheit; Exanthem, Pruritus, makulopapulärem Exanthem, verstärktem Schwitzen sowie Rigor (Schüttelfrost), Rückenschmerzen, Schmerzen, Asthenie, sowie Reaktionen, Schmerzen und Ödemen an der Injektionsstelle.

Wechselwirkungen

Studien zu Wechselwirkungen am Menschen wurden nicht durchgeführt. Im Allgemeinen können jedoch anionische Arzneimittel, die primär über die Galle ausgeschieden werden (wie Rifampicin), mit der hepatischen Kontrastverstärkung und der biliären Exkretion von Primovist® interferieren.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass die zu der Klasse der Rifamycine gehörenden Verbindungen die hepatische Aufnahme von Primovist® blockieren und dadurch den Leberkontrasteffekt reduzieren. In diesem Fall könnte der erwartete Nutzen bei Primovist®-Anwendung begrenzt sein. Es sind keine weiteren Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

• Erhöhte Bilirubin- oder Ferritinspiegel können den Leberkontrasteffekt von Primovist® reduzieren.
• Die Serumeisenbestimmung mit Hilfe komplexometrischer Methoden (z. B. Ferrozin-Komplexbildungsmethode) kann aufgrund des in der Kontrastmittellösung enthaltenen freien Komplexbildners bis zu 24 Stunden nach der Untersuchung mit Primovist® falsche Werte ergeben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Zwei Stunden vor der Untersuchung sollte der Patient nicht mehr essen, um ein Aspirieren während der Untersuchung zu vermeiden, da Übelkeit und Erbrechen bekannte mögliche Nebenwirkungen sind.
• Die Kontrastmittelgabe ist möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen. Nach der Injektion sollte der Patient noch mindestens 30 Minuten unter Aufsicht bleiben, da die Mehrzahl unerwünschter Reaktionen erfahrungsgemäß während dieser Zeit auftritt.
• Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist auf Grund verminderter Eliminationskapazität von Gd-EOB-DTPA Vorsicht geboten.
• Vorsicht ist auch angezeigt, wenn Primovist® bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Problemen angewendet wird, da bislang nur eingeschränkte Daten verfügbar sind. Die Möglichkeit, dass Gd-EOB-DTPA bei einzelnen Patienten Torsade-de-Pointes-Arrhythmien auslöst, ist nicht auszuschließen.
• Allergieähnliche Reaktionen, einschließlich Schock, sind nach Gabe von MRTKontrastmitteln auf Gadolinium-Basis selten. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen/allergoiden Reaktionen oder Bronchialasthma kann insbesondere das Risiko für schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht sein. Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb von einer halben Stunde nach Gabe des Kontrastmittels auf. Wie bei anderen Kontrastmitteln derselben Klasse auch, können jedoch in seltenen Fällen Spätreaktionen nach mehreren Stunden oder Tagen auftreten. Um im Notfall sofort reagieren zu können, sollten vor Gabe von Kontrastmitteln die für die Notfalltherapie (Reanimation) erforderlichen Mittel griffbereit sein. Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten, die Betablocker anwenden, in verstärkter Form auftreten, insbesondere wenn Bronchialasthma vorliegt. Darüber hinaus ist in Betracht zu ziehen, dass Patienten, die Betablocker anwenden, auf die Standardbehandlung mit Beta-Agonisten gegen Überempfindlichkeitsreaktionen möglicherweise nicht ansprechen. Die Injektion des Kontrastmittels muss sofort abgebrochen werden, wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.
• Eine intramuskuläre Anwendung muss unbedingt vermieden werden, da dadurch lokale Unverträglichkeitsreaktionen bis hin zu fokalen Nekrosen verursacht werden können.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Gd-EOB-DTPA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass bei mehrfacher Gabe hoher Dosen toxische Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktion auftraten. Primovist® sollte daher bei Schwangeren nur nach einer sorgfältigen NutzenRisiko- Abwägung eingesetzt werden.

• Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Gd-EOB-DTPA in die Muttermilch übertritt. Es wird empfohlen, das Stillen nach Anwendung von Primovist® für 24 Stunden zu unterbrechen.

Handelspräparat Primovist® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 ml der Injektionsl÷sung enthält 181,43 mg Gadoxetsäure, Dinatriumsalz (Gd-EOB-DTPA Dinatrium), entsprechend 0,25 mmol Gd-EOB-DTPA Dinatriumsalz.

Sonstige Bestandteile

Caloxetsäure, Trinatriumsalz; Trometamol; Salzsäure 3,6% (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

Packungsgrößen, Preise, PZN

5 x 10 ml, 1054, 85 Euro, PZN 0822618;
20 x 10 ml, 4107,56 Euro, PZN 4178309;
50 x 10 ml, 10097,99 Euro,PZN 4178315.

Indikation

Zur Erkennung von Leberläsionen mittels T1-gewichteter Magnetresonanztomographie (MRT)

Dosierung

Primovist® ist eine gebrauchsfertige wässrige Lösung, die unverdünnt als intravenöse Bolusinjektion mit einer Flussrate von ca. 2 ml/s zu geben ist. Empfohlene Dosierungen: 0,1 ml/kg Körpergewicht Primovist®.

Kontraindikationen

sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Kopfschmerzen, Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen; Vasodilatation, Hypertonie sowie zu Erbrechen und Übelkeit.

Wechselwirkungen

Anionische Arzneimittel, die primär über die Galle ausgeschieden werden (wie Rifampicin), können mit der hepatischen Kontrastverstärkung und der biliären Exkretion von Primovist® interferieren. Erhöhte Bilirubin- oder Ferritinspiegel können den Leberkontrasteffekt von Primovist® ebenfalls reduzieren. Die Serumeisenbestimmung mit Hilfe komplexometrischer Methoden (z. B. Ferrozin-Komplexbildungsmethode) kann aufgrund des in der Kontrastmittellösung enthaltenen freien Komplexbildners bis zu 24 Stunden nach der Untersuchung mit Primovist® falsche Werte ergeben.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Zwei Stunden vor der Untersuchung sollte der Patient nicht mehr essen, um ein Aspirieren während der Untersuchung zu vermeiden, da Übelkeit und Erbrechen bekannte mögliche Nebenwirkungen sind. Die Kontrastmittelgabe ist möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen. Nach der Injektion sollte der Patient noch mindestens 30 Minuten unter Aufsicht bleiben. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist auf Grund verminderter Eliminationskapazität von Gd-EOB-DTPA Vorsicht geboten. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen/allergoiden Reaktionen oder Bronchialasthma kann insbesondere das Risiko für schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht sein. Eine intramuskuläre Anwendung muss unbedingt vermieden werden, da dadurch lokale Unverträglichkeitsreaktionen bis hin zu fokalen Nekrosen verursacht werden kön nen.

 

Kurz zusammengefasst 

Primovist® mit dem Wirkstoff Gadoxetsäure ist ein Kontrastmittel für die Kernresonanz-Spektroskopie (NMR). Es dient der Erkennung und Charakterisierung von Leberläsionen, wie primären Lebertumoren, Metastasen sowie anderen malignen oder gutartigen Läsionen. Mit Primovist® können verschiedene Arten von Leberläsionen gleichzeitig erkannt und lokalisiert werden. Das Diagnostikum ermöglicht es, Veränderungen der Leber, wie Zysten, Metastasen und die meisten Leberzellkarzinome, voneinander zu unterscheiden. Bereits unmittelbar nach Applikation des Kontrastmittels ist die Diagnose möglich. Primovist® ist chemisch mit dem Kontrastmittel Magnevist® (Gd-DTPA) verwandt. Ebenso wie Magnevist® wirkt es bei T1-gewichteten MR-Aufnahmen signalverstärkend.

Wegen seiner Struktureigenschaften wird Primovist® spezifisch von Leberzellen, den Hepatozyten, aufgenommen, reichert sich im Parenchym an und verstärkt die Kontraste in gesundem Lebergewebe. Die Zellen von Zysten, Metastasen und der meisten Leberzellkarzinome reagieren nicht mehr wie normale Leberzellen, nehmen das Kontrastmittel nicht oder kaum auf, werden nicht verstärkt dargestellt und sind daher eher zu erkennen und zu lokalisieren.

Primovist® liefert bereits unmittelbar nach der Applikation diagnostische Informationenen (dynamische Bildgebung) und ermöglicht so die Unterscheidung verschiedener Arten von Leberläsionen.

Primovist® ergänzt das Ende 2001 eingeführte Kontrastmittel Resovist® (NA 3/02). Resovist® wird vorrangig zur Erkennung kleiner Leberläsionen, also für Untersuchungen vor der Operation, eingesetzt. Die zusätzliche Stärke von Primovist® liegt vor allem in der Kombination parenchymaler und dynamischer Bildgebung, wobei letztere nützliche Informationen für die Charakterisierung von Leberläsionen liefert.

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren vorübergehend und leicht bis mittelschwer Gelegentlich kam es zu Kopfschmerzen, Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen; Vasodilatation, Hypertonie sowie zu Erbrechen und Übelkeit. Zwei Stunden vor der Untersuchung sollte der Patient nicht mehr essen, um ein Aspirieren während der Untersuchung zu vermeiden, da Übelkeit und Erbrechen bekannte mögliche Nebenwirkungen sind. Die Kontrastmittelgabe ist möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen.

Allergieähnliche Reaktionen, einschließlich Schock, sind nach Gabe von MRTKontrastmitteln auf Gadolinium-Basis selten. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen/allergoiden Reaktionen oder Bronchialasthma kann insbesondere das Risiko des Auftretens schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht sein. Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb von einer halben Stunde nach Gabe des Kontrastmittels auf. Nach der Injektion sollte der Patient noch mindestens 30 Minuten unter Aufsicht bleiben, da die Mehrzahl unerwünschter Reaktionen erfahrungsgemäß während dieser Zeit auftritt.

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