Paricalcitol

Paricalcitol 

ATC-Code

A: Alimentäres System und Stoffwechsel

A11: Vitamine

A11C: Vitamin A und D, inkl. deren Kombinationen

A11CC: Vitamin D und Analoga

Wirkungsmechanismus

Paricalcitol ist ein synthetisches Vitamin-D-Derivat und senkt wie Vitamin D den Parathormon-(PTH-)Spiegel.

Pharmakokinetik

  • Elimination: Die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde bei hämodialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Es wird als intravenöse Bolus-Injektion angewendet. Innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung von Dosen zwischen 0,04 bis 0,24 Mikrogramm/kg fällt die ParicalcitolKonzentration rasch ab. Anschließend sinkt die Paricalcitol-Konzentration logarithmisch mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 15 Stunden. Nach Mehrfachgabe konnte keine Akkumulation von Paricalcitol festgestellt werden. Gesunden Probanden wurde in einer Studie ein intravenöser Bolus von 0,16 Mikrogramm/kg 3H-Paricalcitol (n = 4) verabreicht. Die Plasma-Radioaktivität wurde auf die Muttersubstanz zurückgeführt. Paricalcitol wird vor allem hepatobilär eliminiert, da 74% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und nur 16% im Urin zu finden waren.
  • Metabolismus: Es wurden mehrere unbekannte Metaboliten sowohl im Urin als auch in den Fäzes gefunden. Im Urin waren keine Spuren von Paricalcitol nachweisbar. Die Metaboliten wurden nicht charakterisiert oder identifiziert. Insgesamt machten diese Metaboliten 51% der Radioaktivität im Urin und 59% der in den Fäzes aus. In vitro war die Plasmaproteinbindung von Paricalcitol sehr hoch (> 99,9%) und über einen Konzentrationsbereich von 1 bis zu 100 ng/ml nicht zu sättigen.
  • Die Konzentration von ungebundenem Paricalcitol ist bei Patienten mit gering- und mittelgradiger Leberfunktionsstörung gleich hoch wie bei gesunden Personen. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht nötig. Für Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung liegen keine Erfahrungen vor.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

  • Die übliche Art der Anwendung von Zemplar® 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung ist die Injektion in einen zentralen Zugang während der Hämodialyse. Paricalcitol wird intravenös als BolusInjektion nicht öfter als jeden zweiten Tag zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Dialyse angewendet.
  • Patienten ohne Hämodialyse sollte Zemplar® langsam intravenös über mindestens 30 Sekunden injiziert werden, um Schmerzen bei der Injektion zu minimieren.
  • Die Initialdosis sollte anhand des PTH-Spiegels vor Therapiebeginn berechnet werden: Die Bestimmung des biologisch aktiven PTH (intaktes PTH, iPTH) bei Patienten mit chronischem Nierenversagen erfolgte anhand eines speziellen Assays. Die maximale Dosis, die bei klinischen Studien sicher angewendet wurde, betrug 40 Mikrogramm.
  • Titrationsdosis: Der derzeit akzeptierte Zielbereich des PTH-Spiegels bei Dialysepatienten mit Nierenversagen im Endstadium ist nicht höher als der 1,5- bis 3-fache nicht-urämische obere Grenzwert des Normalwerts (150 û 300 pg/ml für iPTH). Während der Titrationsphase sollten die SerumCalcium- (korrigiert für Hypalbuminämie) und Serum-Phosphat-Spiegel häufiger gemessen werden. Wenn ein erhöhter korrigierter Calciumspiegel (> 11,2 mg/dl) oder ein dauerhaft erhöhter Phosphatspiegel (> 6,5 mg/dl) festgestellt wird, muss die Dosierung von Paricalcitol angepasst werden, bis sich diese Parameter wieder normalisiert haben. Wenn Hyperkalzämie oder ein dauerhaft erhöhtes korrigiertes Calcium-Phosphat-Produkt (> 65) ermittelt wird, sollte die Dosierung von Paricalcitol reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden, bis die Parameter sich wieder normalisiert haben. Dann erst sollte die Paricalcitol-Therapie in einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden. Wenn die PTH-Spiegel in Folge der Therapie stark sinken, kann es notwendig werden, die Dosierung zu reduzieren. Die Dosis muss stets individuell angepasst werden. Wenn keine zufrieden stellende Beeinflussung der klinischen Parameter zu beobachten ist, kann die Dosis um 2 bis 4 Mikrogramm in Intervallen von 2 bis 4 Wochen gesteigert werden. Falls zu irgendeinem Zeitpunkt die iPTHSpiegel unter 150 pg/ml fallen, sollte die Arzneimitteldosis gesenkt werden. Nach Dosisfindung sollten die Serum-Calcium-und Serum-Phosphat-Werte mindestens einmal monatlich kontrolliert werden. Es wird empfohlen, den SerumiPTH-Spiegel alle drei Monate zu bestimmen. Während der Dosisfindung von Paricalcitol kann es notwendig sein, die Labortests häufiger durchzuführen. Während der Behandlung mit Paricalcitol sollten Patienten adäquate Mengen von Calcium entweder über die Nahrung oder als Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen. Die Konzentration von ungebundenem Paricalcitol entspricht bei Patienten mit gering- bis mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion der Paricalcitol-Konzentration gesunder Personen. Eine Dosisanpassung ist für diese Patienten nicht notwendig. Für Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol bei Kindern liegen ebenfalls keine Erfahrungen vor. Anwendung bei älteren Patienten: Bei 65-jährigen oder älteren Patienten gibt es begrenzte Erfahrungen mit Paricalcitol aus Phase-III-Studien. In diesen Studien konnte kein Unterschied in der Sicherheit und Wirksamkeit bei 65-jährigen oder älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt werden.

Kontraindikationen

Paricalcitol darf nicht bei Patienten mit bekannter Vitamin-D-Intoxikation, Hyperkalzämie oder Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Zemplar® 5 Mikrogramm/ ml Injektionslösung ist bei 600 Patienten in mehreren klinischen Studien untersucht worden. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 1% bis < 10%) bei einer Therapie mit Paricalcitol waren: Hyperkalzämie (4,7% der Patienten), Hyperphosphatämie (1,7%), Funktionsstörung der Nebenschilddrüse (1,2%), Juckreiz (1,1%) und Geschmacksveränderungen (1,1%). Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie traten vor allem im Zusammenhang mit Übersuppression des PTH-Spiegels auf und können durch richtige Dosistitrierung minimiert werden. Nebenwirkungen mit möglichem, wahrscheinlichem oder gesichertem Kausalzusammenhang mit Paricalcitol traten bei weniger als 2% der Patienten auf.

Gelegentliche Nebenwirkungen (> 0,1 % bis < 1% der Patienten), aufgelistet nach Organsystemen:

  • Blut und lymphatisches System: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie und verlängerte Blutungszeit.
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Ödeme, periphere Ídeme, erhöhte AST und Gewichtsverlust.
  • Nervensystem: abnormaler Gang, Agitiertheit, Verwirrtheit, Delirium, Depersonalisation, Schwindel, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Myoklonus, Nervosität, Parästhesie und Stupor.
  • Sinnesorgane: Konjunktivitis, Ohrenerkrankungen und Glaukom.
  • Herz-Kreislauf-System: Arrhythmie, Vorhofflattern, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Herzstillstand, Hypotonie, Hypertonie und Synkope.
  • Respiratorisches System: Asthma, verstärkter Husten, Dyspnoe, Nasenbluten, Lungenödem, Pharyngitis und Pneumonie. JòVerdauungssystem: Anorexie, Kolitis, Verstopfung, Durchfall, trockener Mund, Dyspepsie, Schluckstörung, Verdauungsstörungen, Gastritis, Übelkeit, rektale Blutungen, Durst und Erbrechen.
  • Haut und Hautanhangsgebilde: Alopezie, Hirsutismus, Exanthem, Schwitzen und vesikulobullöses Exanthem.
  • Muskel- und Skelettsystem: Arthralgie, Myalgie, Gelenkerkrankungen und Zuckungen. JòUrogenitalsystem: Brustkrebs, Brustschmerzen, Impotenz und Vaginitis.
  • Sonstige: allergische Reaktionen, Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen, Fieber, Influenza, Infektion, Schmerz an der Injektionsstelle, Schwäche, allgemeine Schmerzen und Sepsis.

Wechselwirkungen

Spezifische Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Die Toxizität von Digitalisglykosiden wird durch Hyperkalzämie jeglicher Ursache potenziert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Digitalispräparate gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet werden.

Phosphate oder Vitamin-D-Präparate sollten nicht gemeinsam mit Paricalcitol eingesetzt werden, da dadurch das Risiko einer Hyperkalzämie und Erhöhung des Calcium-Phosphat-Produkts zunimmt.

Aluminiumhaltige Arzneimittel (z. B. Antazida, Phosphatbinder) sollten nicht dauerhaft gemeinsam mit Vitamin-D-Präparaten angewendet werden, da erhöhte Aluminium-Blutspiegel und Knochentoxizität durch Aluminium auftreten können. Hohe Dosen von calciumhaltigen Arzneimitteln oder Thiazid-Diuretika können das Risiko einer Hyperkalzämie erhöhen.

Magnesiumhaltige Arzneimittel (z. B. Antazida) sollten ebenfalls nicht gemeinsam mit Vitamin-D-Präparaten eingenommen werden, da Hypermagnesiämie auftreten kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • Akute Überdosierung von Paricalcitol kann Hyperkalzämie verursachen und bedarf sofortiger Notfallmaßnahmen. Während der Dosisfindung sollte der Serum-Calcium- und Serum-Phosphat-Spiegel engmaschig kontrolliert werden (z. B. zweimal wöchentlich). Wenn eine klinisch signifikante Hyperkalzämie (> 11,2 mg/dl) auftritt, muss die Dosis von Paricalcitol reduziert oder die Anwendung unterbrochen werden. Auch chronische Anwendung von Paricalcitol kann bei Patienten zu Hyperkalzämie, erhöhtem Calcium-Phosphat-Produkt und metastatischer Kalzifizierung führen. Frühe Anzeichen und Symptome einer Vitamin-D-Intoxikation in Zusammenhang mit Hyperkalzämie sind unter anderem Schwäche, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen und metallischer Geschmack, später auftretende Symptome Anorexie, Gewichtsverlust, kalzifizierende Konjunktivitis, Pankreatitis, Photophobie, Nasenausfluss, Juckreiz, Hyperthermie, Abnahme der Libido, erhöhter Harnstoffstickstoff, Hypercholesteriämolyse, ernhöhte AST- und ALT-Werte, ektopische Kalzifizierung, Hypertonie, kardiale Arrhythmien, Schläfrigkeit, Tod und in seltenen Fällen manifeste Psychose. Die Behandlung von Patienten mit klinisch signifikanter Hyperkalzämie besteht aus sofortiger Dosisreduktion oder Abbruch der Paricalcitol-Therapie, einer Diät mit niedrigem Calciumgehalt, Absetzen von Calcium-Supplementierung, Mobilisierung des Patienten, Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts, Bestimmung von elektrokardiographischen Abweichungen (besonders bei Patienten unter Digitalis-Therapie) und, nach Bedarf, Anwendung von calciumfreiem Dialysat für Hämodialyse oder Peritonealdialyse. Bis zur gesicherten Normokalzämie sollte der Serum-Calcium-Spiegel häufig kontrolliert werden.
  • Wird der PTH-Spiegel auf abnormal tiefe Werte gesenkt, kann sich eine adynamische Knochenveränderung (niedrige Knochenumbaurate) entwickeln.
  • Zemplar® enthält 30 Vol. % Propylenglykol als sonstigen Bestandteil. In sehr seltenen Fällen sind ZNS-Depression, H und Lactazidose als toxische Nebenwirkungen bei der Anwendung von hohen Dosen Propylenglykol aufgetreten. Auch wenn diese Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Zemplar® therapiert werden, nicht zu erwarten sind, da Propylenglykol durch den Dialyseprozess ausgeschieden wird, muss das Risiko des Auftretens dieser toxischen Nebenwirkungen bei Überdosierung in Betracht gezogen werden.
  • Das Arzneimittel enthält außerdem 20 Vol. % Ethanol. Zwar ist die Dosierung von der Schwere der Erkrankung und vom Ansprechen auf die Behandlung abhängig, doch kann sie bis zu 1,3 g Ethanol enthalten, basierend auf der maximalen Dosis aus klinischen Studien. Ethanol kann für Patienten, die an Lebererkrankungen, Alkoholismus, Epilepsie, Gehirnverletzungen oder -erkrankungen leiden, sowie für schwangere Frauen und Kinder schädlich sein und die Wirkung anderer Arzneimittel verändern oder verstärken.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Paricalcitol bei Schwangeren vor. Reproduktionstoxikologische Tierstudien zeigten toxische Wirkungen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher darf Paricalcitol während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Es ist nicht bekannt, ob Paricalcitol in die Muttermilch übertritt. Da aber viele Arzneistoffe in die Milch übertreten, ist Vorsicht geboten, wenn Paricalcitol einer stillenden Frau gegeben wird.

Handelspräparat Zemplar® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Eine Ampulle zu 1 bzw. 2 ml enthält 5 bzw. 10 Mikrogramm Paricalcitol.

Sonstige Bestandteile

Die Injektionslösung enthält: Ethanol (20 Vol. %), Propylenglykol, gereinigtes Wasser.

Packungsgrößen, Preise, PZN

5x1 ml, 127,18 Euro, PZN 4363745

Indikation

Zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei chronischem Nierenversagen.

Dosierung

Injektion in einen zentralen Zugang als Bolus-Injektion nicht öfter als jeden zweiten Tag zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Dialyse. Patienten ohne Hämodialyse sollte Zemplar® langsam intravenös über mindestens 30 Sekunden injiziert werden. Die Initialdosis sollte anhand des PTH-Spiegels vor Therapiebeginn berechnet werden. Der derzeit akzeptierte Zielbereich des PTH-Spiegels bei Dialysepatienten mit Nierenversagen im Endstadium ist nicht höher als der 1,5- bis 3-fache nicht-urämische obere Grenzwert des Normalwerts (150 - 300 pg/ml für iPTH). Während der Titrationsphase sollten die Serum-Calcium(korrigiert für Hypalbuminämie) und Serum-Phosphat-Spiegel häufiger gemessen werden.

Kontraindikationen

Paricalcitol darf nicht bei Patienten mit bekannter Vitamin-D-Intoxikation, Hyperkalzämie oder Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie, Funktionsstörung der Nebenschilddrüse, Juckreiz, Geschmacksveränderungen

Wechselwirkungen

Die Toxizität von Digitalisglykosiden wird durch Hyperkalzämie jeglicher Ursache potenziert. Phosphate oder Vitamin-D-Präparate sollten nicht gemeinsam mit Paricalcitol eingesetzt werden, da dadurch das Risiko einer Hyperkalzämie und Erhöhung des Calcium-Phosphat-Produkts zunimmt. Aluminiumhaltige Arzneimittel (z. B. Antazida, Phosphatbinder) sollten nicht dauerhaft gemeinsam mit Vitamin-D-Präparaten angewendet werden, da erhöhte Aluminium-Blutspiegel und Knochentoxizität durch Aluminium auftreten können. Hohe Dosen von calciumhaltigen Arzneimitteln oder Thiazid-Diuretika können das Risiko einer Hyperkalzämie steigern. Magnesiumhaltige Arzneimittel (z. B. Antazida) sollten nicht gemeinsam mit Vitamin-D-Präparaten eingenommen werden, da Hypermagnesiämie auftreten kann.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Akute Überdosierung von Paricalcitol kann Hyperkalzämie verursachen und bedarf sofortiger Notfallmaßnahmen. Während der Dosisfindung sollte der SerumCalcium- und Serum-Phosphat-Spiegel engmaschig kontrolliert werden (z. B. zweimal wöchentlich). Wenn eine klinisch signifikante Hyperkalzämie (>11,2 mg/dl) auftritt, muss die Dosis von Paricalcitol reduziert oder die Anwendung unterbrochen werden. Auch chronische Anwendung von Paricalcitol kann bei Patienten zu Hyperkalzämie, erhöhtem Calcium-Phosphat-Produkt und metastatischer Kalzifizierung führen. Wird der PTH-Spiegel auf abnormal tiefe Werte gesenkt, kann sich eine adynamische Knochenveränderung (niedrige Knochenumbaurate) entwickeln.

 

Literatur

Teng M, Wolf M, Lowrie E, et al.: Survival of patients undergoingg hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy.

N Engl J Med 2003; 349: 446 -56.

 

Kurz zusammengefasst 

Das synthetische Vitamin-D-Derivat Paricalcitol (Zemplar®) ist zur Prävention und Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus indiziert, der sich bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischem Nierenversagen häufig entwickelt und auf Störungen des Mineralhaushaltes aufgrund des Nierenversagens zurückzuführen ist. Paricalcitol senkt als synthetisches Vitamin-D-Analogon wie Vitamin D die Konzentration des Parathormons (PTH) im Organismus. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass Dialysepatienten, die Paricalcitol erhalten hatten, eine um 16 Prozent verbesserte Überlebensrate hatten als Patienten, die mit Calcitriol behandelt worden waren.

Unter der Behandlung mit Paricalcitol können die Serumspiegel von Calcium, Phosphor und das Calcium-Phosphat-Produkt ansteigen. Während der Anfangsphase der Therapie mit Paricalcitol müssen daher insbesondere die Serumspiegel von Calcium und Phosphat intensiv kontrolliert werden (z. B. zweimal pro Woche). Nach erfolgreicher Dosisanpassung von Paricalcitol müssen die Serumspiegel von Calcium und Phosphor mindestens einmal monatlich bestimmt werden. Die Serum- bzw. Plasmaspiegel von PTH sollten alle drei Monate kontrolliert werden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkalzämie muss die Dosis reduziert oder die Paricalcitol-Therapie unterbrochen werden. Falls die Parathormon-Spiegel durch die Therapie mit Paricalcitol übermäßig supprimiert werden, können adynamische Knochenläsionen entstehen.

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