Angiotensin-II-Antagonisten: Gut verträgliche Bluthochdruck-Therapie

Eine Hypertonie sollte adäquat behandelt werden, da sich sonst das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen stark erhöht und außerdem Folgeschäden drohen. Die Deutsche Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdrucks e.V. empfiehlt, die Behandlung mit einer einzigen Substanz zu beginnen. Das ist bei Patienten mit milder und mittelschwerer Hypertonie zunächst ausreichend. Für eine Monotherapie kommen Betablocker, Diuretika, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Alpha-1-Blocker und die neuen Angiotensin-II-Antagonisten in Betracht. Die blutdrucksenkende Wirkung dieser Substanzen und auch die Responderraten entsprechen sich. Allerdings sind bei vielen Präparaten hohe Dosen nötig, um die gewünschte Wirkung zu erreichen, und es kommt zu Nebenwirkungen.
Wird eine Normalisierung des Blutdrucks bei guter Verträglichkeit mit der zuerst eingesetzten Substanz nicht erreicht, sollte eine Monotherapie mit einer Substanz einer anderen Gruppe eingeleitet werden. Eine weitere Möglichkeit ist die Kombination mit einem weiteren Antihypertensivum. Dadurch kann die Responderrate erhöht und eine additive Wirkung erzielt werden.


Neue Stoffklasse: Angiotensin-II-Antagonisten
Die neueste Arzneistoffgruppe, die zur Senkung des erhöhten Blutdrucks eingeführt wurde, sind die Angiotensin-II-Antagonisten. Losartan, ihr erster Vertreter, kam 1995 auf den Markt, es folgten Valsartan, Irbesartan, Eprosartan und im Dezember 1997 Candesartan.
Die nebenwirkungsarmen Angiotensin-II-Antagonisten eignen sich besonders als Alternative zu ACE-Hemmern, da sie ebenfalls in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System eingreifen, aber im Gegensatz zu ACE-Hemmern nicht zu Husten als Nebenwirkung führen. ACE-Hemmer blockieren das Angiotensin-Konversionsenzym (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Daneben hemmen sie auch die Kininase II und damit den Abbau der Kinine. Wahrscheinlich ist das der Grund für den Husten, der als Nebenwirkung der ACE-Hemmer auftritt. Außerdem wird durch ACE-Hemmer auch die Konzentration des gefäßerweiternden NO erhöht, der klinische Nutzen dieser erwünschten Wirkung ist jedoch noch unklar.
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, die Sartane, hemmen die Wirkung des Vasokonstriktors Angiotensin II erst am Rezeptor. Auf diese Weise wird auch das Angiotensin II erfaßt, das nicht über das ACE gebildet wird. Die Sartane hemmen selektiv nur einen Rezeptorsubtyp, den AT1-Rezeptor, der vor allem für die Vasokonstriktion und die linksvertrikuläre Hypertrophie verantwortlich ist. Dadurch steht am Rezeptorsubtyp AT2 mehr Angiotensin II zur Verfügung. Ob dies einen klinischen Vorteil bedeutet, wird derzeit noch diskutiert. Möglicherweise moduliert der AT2-Rezeptorsubtyp Zellwachstum und -entwicklung und vermittelt eine Vasodilatation.
ACE-Hemmer werden unter anderem bei Linksherzhypertrophie (neben Betablockern und Calciumantagonisten), bei vorausgegangenem Myokardinfarkt (neben Betablockern), bei Herzinsuffizienz (neben Diuretika) und bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (neben Calciumantagonisten und Alpha-1-Blockern) bevorzugt zur Blutdrucksenkung eingesetzt. Angiotensin-II-Antagonisten eignen sich ebenso gut, weisen aber deutlich weniger Nebenwirkungen auf, vor allem Reizhusten tritt nicht auf. Außerdem beeinflussen Angiotensin-II-Antagonisten den Stoffwechsel nicht. Sie können mit anderen Antihypertensiva kombiniert werden, beispielsweise mit Betablockern, Diuretika oder auch mit ACE-Hemmern. Wahrscheinlich werden Angiotensin-II-Antagonisten demnächst auch für die Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen.


Candesartan
Der neueste Angiotensin-II-Rezeptorantagonist Candesartan wird als Prodrug Candesartancilexetil eingesetzt, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen. Dieses wird im Gastrointestinaltrakt schnell und vollständig zu Candesartan hydrolysiert. Candesartan besitzt eine hohe Selektivität für den AT1-Rezeptorsubtyp und bindet um den Faktor 10 besser an den AT1-Rezeptor als der aktive Metabolit von Losartan und um den Faktor 80 besser als Losartan selbst. Candesartan bindet rasch an den Rezeptor und dissoziiert nur langsam wieder ab, so daß der Rezeptor lange besetzt bleibt. Eine einmal tägliche Einnahme ist für die blutdrucksenkende Wirkung ausreichend. Die volle Wirkung wird erst nach drei Wochen erreicht, eine First-dose-Hypotonie ist nicht zu befürchten.


Schutz vor Organschäden
Der wichtigste Folgeschaden des Bluthochdrucks ist eine linksventrikuläre Hypertrophie. Angiotensin-II-Antagonisten senken nicht nur den Blutdruck, sondern verringern auch die Hypertrophie des Herzmuskels und der Koronargefäße.
Eine weitere Spätfolge der Hypertonie sind Nierenschäden: Für 27% aller chronischen Niereninsuffizienzen ist eine arterielle Hypertonie verantwortlich, 34% werden durch Diabetes mellitus ausgelöst. Bei Ratten mit einem angeborenen Bluthochdruck konnte Candesartan in Kombination mit Enalapril die Albuminurie als Zeichen einer Nierenschädigung reduzieren. Dabei spielen neben den hämodynamischen auch weitere Effekte eine Rolle: Wahrscheinlich wirken Angiotensin-II-Antagonisten direkt auf glomeruläre Zellen, Tubuluszellen und glatte Muskelzellen und verbessern außerdem die renale Hämodynamik. Dadurch wird der Schädigungsmechanismus gebremst, der zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führt.