Dosisfindung: Pharmakokinetisches Modell sagt Therapieerfolg voraus

In klinischen Studien wird unter anderem die richtige Dosierung eines Arzneimittels festgelegt. Da hierzu aufwendige und umfangreiche Untersuchungen erforderlich sind, stellt sich die Frage, ob die Dosisfindung nicht auch anhand theoretischer Modelle erfolgen kann. Mit diesem Problem beschäftigte sich eine amerikanische Arbeitsgruppe. Sie setzte das Antibiotikum Levofloxacin (Tavanic®) ein, hielt pharmakokinetische Daten fest, ermittelte den therapeutischen Erfolg (klinische Heilung, Keimeradikation, Auftreten und Ausmaß unerwünschter Wirkungen) und untersuchte, ob sich eine Beziehung zwischen dem therapeutischen Erfolg und pharmakokinetischen Parametern des Antibiotikums herstellen ließ.

Multizentrische Studie Für die Studie wurden 313 Patienten ausgewählt, die an einer bakteriellen Infektion des Respirationstrakts, der Haut oder des Urogenitaltrakts litten. Sie erhielten je nach Art und Schwere ihrer Erkrankung zwischen 250 und 500 mg i.v. Levofloxacin während mindestens drei Tagen. In regelmäßigen Abständen wurden die Plasmakonzentration von Levofloxacin bestimmt und pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter ermittelt. Ferner wurden Heilungsraten, Keimeradikation und unerwünschte Wirkungen festgehalten. Für die Auswertung lagen die Daten von 272 Patienten vor. Für die Ermittlung der klinischen Heilung wurden die Daten einer Untergruppe von 134 Patienten, für die Keimeradikation die Daten von 116 und für die Ermittlung unerwünschter Arzneimittelwirkungen die Daten aller 272 Studienteilnehmer herangezogen. Die klinische bzw. mikrobielle Erfolgsquote war sehr hoch und lag bei 95% bzw. 96%.

Modell mit hoher Aussagekraft Mit Hilfe einer logistischen Regressionsanalyse (u.a. mit den Kovarianten Alter, Sitz der Infektion, minimale Hemmkonzentration MHK, diversen Parametern der Plasmaspiegelkurve) wurde die klinische Heilung theoretisch ermittelt.
• Ein rechnerisches Optimum ergab sich, wenn das Verhältnis von Peak-Plasma-Konzentration zu minimaler Hemmkonzentration (Peak/MHK) 12,2 beträgt. Tatsächlich wurden auch die Patienten, deren Wert über 12,2 lag, zu 99% geheilt; bei Werten unter 12,2 lag die Heilungsquote bei 83,3%.
• Auch für die Keimeradikation (ermittelt durch das Verhältnis von Peak/MHK) ergab sich ein rechnerisches Optimum bei 12,2. Bei den Patienten, deren Wert über 12,2 lag, wurde der pathogene Keim zu 100% eliminiert, bei darunterliegenden Werten zu 80,8%.
• Für die Vorhersage unerwünschter Arzneimittelwirkungen konnte kein zuverlässiges Modell gefunden werden.

In der vorliegenden Studie konnten mit diesem Modell zuverlässige Voraussagen für die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Heilung und Keimeradikation getroffen werden. Möglicherweise können auch für andere Arzneimittel ähnliche Modelle entwickelt werden.

Literatur Preston, S. L., et al.: Pharmacodynamics of levofloxacin. A new paradigm for early clinical trials. J. Am. Med. Assoc. 279, 125-129 (1998). Schentag, J.: Antibiotic dosing - does one size fit all? J. Am. Med. Assoc. 279, 159-160 (1998). Dr. Petra Jungmayr, Esslingen