Humangenomprojekt: Wie viele Gene hat der Mensch?

Die bloße Zahl ist nicht so wichtig

Am 12. Februar 2001 sagte das internationale, staatlich organisierte Humangenomprojekt (HGP) unter der Leitung von Francis Collins vom britischen Sanger-Institut eine Anzahl von 30 000 bis 40 000 voraus, und Craig Venter, Leiter des mit dem HGP konkurrierenden Unternehmens Celera Genomics in den USA, legte eine Schätzung zwischen 29 000 und 39 000 Genen vor. Nur 300 davon sollen sich deutlich von der Maus unterscheiden. Die ungefähre Lokalisation von 22 000 Genen ist bereits bekannt.

Die Aufregung war plötzlich groß, da die Zahl der Gene nur doppelt so groß wäre wie die des Nematoden Caenorhabditis elegans, eines Haustiers der genetischen Forscher. Die Fruchtfliege Drosophila melanogaster hätte dann immerhin noch ein Drittel der Zahl der Gene des Menschen.

Doch diese Aufregung verwundert etwas, denn schon vor knapp einem Jahr ist die Zahl 40 000 veröffentlicht worden: Als im Mai 2000 die 33 Millionen Basenpaare des Chromosoms 21 von Forschern aus Frankreich, der Schweiz, Großbritannien und vor allem aus Japan und Deutschland sequenziert worden waren, stellte sich heraus, dass darauf nur 225 Gene statt der vermuteten 680 Gene erkennbar sind. Die beteiligten Wissenschaftler übertrugen dieses Ergebnis auf das Genom und schätzten es auf nur noch 40 000 Gene.

Es darf geschätzt werden

Die Frage nach der tatsächlichen Zahl der menschlichen Gene scheint unter Genetikern schon länger sehr umstritten gewesen zu sein. Sonst gäbe es sicher im Internet keine Plattform, auf der auf die Genzahl gewettet wird. Dort bewegen sich die Schätzungen zwischen 153 000 und 27 000. Mittlerweile sollen sich sogar private Wettbüros in den USA an diesen Wetten beteiligen. Bis 2003, zum Ende der Sequenzierungsbemühungen, können Wetten angenommen werden. Mit 5 US-Dollar ist man derzeit dabei.

Für den Laien ist es nicht möglich, die Wettbedingungen nachzuvollziehen. Denn was unter einem Gen verstanden wird, ist genau definiert. Als Gene gelten nur die Sequenzen der DNA, die für ein Protein codieren. Mitochondriale Gene zählen ebenso wenig wie Transkripte aus repetitiven Regionen. Diese und weitere Regeln weisen klar darauf hin, wo das Problem beim Zählen der Gene liegt. Sie lassen sich nur sehr schwer erkennen. Eine klare Definition, die auf der Annahme basiert, dass eine Gensequenz für ein Peptid oder gar für eine Eigenschaft steht, ist auch kaum möglich.

Während die einen auf maximal 40 000 Genen beharren, halten andere Wissenschaftler durchaus noch an einer viel höheren Zahl fest. Beispielsweise geht John Quackenbush aus den USA nach wie vor von mindestens 120 000 Genen aus. Er stützt sich auf die Analyse so genannter EST-Sequenzen ("expressed sequence tags"). Mit dem viralen Enzym Reverse Transkriptase werden die m-RNA-Moleküle in kreisförmige DNA umgeschrieben und in riesigen Datenbanken gesammelt. Sie stehen damit einer genetischen Analyse zur Verfügung. Da die Informationen der m-RNA bei der Translation direkt in Aminosäurensequenzen und damit in Peptide umgeschrieben und diese anschließend zu Proteinen zusammengebaut werden, erscheint die EST-Methode als sehr simpel.

Wie soll gezählt werden?

Doch das Verfahren ist nicht frei von Fehlern. Die Annahme, dass die Zahl der Gene mit der der synthetisch erzeugten ESTs übereinstimmt, ist unbewiesen. Der französische Forscher Jean Weissenbach ist überzeugt, dass in den EST-Datenbanken viel DNA-"Schrott" gespeichert ist, denn verunreinigte und falsch synthetisierte Moleküle könnten dort nicht ausgesondert werden. Auf dem Expo-Kongress "Medicine meets Millenium" behauptete er, dass es maximal 25 000 menschliche Gene geben könne. Seine Arbeitsgruppe hat ein Computerprogramm entwickelt, mit dem sie das Genom des Pufferfisches Tetraodon nigroviridis mit dem des Menschen vergleicht. Das Verfahren heißt "Exofish" ("Exon finding by sequence homology").

Die Methode gründet auf der Tatsache, dass eine Gensequenz nicht direkt in eine Aminosäure übersetzt, sondern vorher gespleißt wird. Aus der Sequenz werden die Introns herausgeschnitten. Übrig bleiben die Exons, die zusammengefügt und dann in Boten-RNA (m-RNA) umgeschrieben werden. Die Introns liegen zwar innerhalb einer Gensequenz, spielen aber für die Genexpression keine Rolle, folgerichtig sind Intronmutationen belanglos und können nicht stören.

Weissenbach vergleicht also direkt und ohne Umweg über die ESTs die codierenden DNA-Abschnitte von Mensch und Pufferfisch. Dem liegt die Annahme zugrunde, dass die Exons in der Evolution wesentlich stabiler sind als die nach heutigem Wissen weitgehend bedeutungslosen Introns. Um seine Behauptung nachhaltig zu untermauern, fehlt Weissenbach allerdings ein dem Menschen näher verwandtes Wirbeltiergenom. Sein Fisch überzeugt die Gegner nicht.

Ist der Mensch ein besserer Wurm?

Der Streit um die exakte Zahl beruht zum Teil wahrscheinlich auf persönlichen Antipathien der beteiligten Forscher. Er hat aber auch handfeste ökonomische Grundlagen. Die m-RNA-Methode ist vor allem so interessant, da diese Moleküle direkt in Proteine übersetzt werden. Doch ein einzelnes Gen kann, je nach Regulation, mehrere m-RNA-Spezies hervorbringen und damit unter Umständen sehr unterschiedliche Proteine mit ganz verschiedenen Aufgaben erzeugen. 130 000 m-RNA-Datensätze könnten also durchaus nur auf 30 000 Gene zurückgehen.

Je geringer die Anzahl der Gene des Menschen ist, umso bedeutsamer für die physiologischen Vorgänge muss die Regulation der Genaktivität sein. Wenn der Mensch tatsächlich nur doppelt so viele Gene besitzt wie ein Fadenwurm, steigert sich die Komplexität der Regelkreise nahezu ins Unendliche.

Das mittlerweile angehäufte genetische Wissen vermittelt den Eindruck, dass die kybernetische Ebene, die Regelung der Genaktivität, verstanden ist. Aber viel zu viel ist noch unklar. Das fängt bei der Faltung der Chromosomen an und hört bei der Faltung der Proteine noch lange nicht auf. Dazwischen läuft ein biochemisch extrem komplexes Geschehen ab, das in keiner Weise verstanden ist.

Biotische und abiotische Faktoren wie Temperatur und Chemikalien sowie psychosoziale Faktoren wirken auf Gene und Proteine. Je weniger Gene es gibt, umso sensibler ist notwendigerweise ihr Zusammenspiel. Wie sich eine geringere Zahl der Gene auf die medizinische und pharmakologische Forschungsmethodik und den Erfolg bei der Entwicklung neuer Medikamente auswirkt, ist schwer abzuschätzen. Doch mit jedem Gen weniger steigt die Achtung vor der Schöpfung, denn der Unterschied zwischen Mensch und Würmern wird dadurch eher größer als kleiner.