Arzneistoffporträt

W. O. Richter, S. Bertsch, S.-D. MüllerOmega-3-Fett

Nach neueren Erkenntnissen kommt den Triglyceriden oder Neutralfetten als kardiovaskulärem Risikofaktor offenbar eine größere Bedeutung zu als dem Bluthochdruck [1]. Arzneimittel, mit denen die Hypertriglyceridämie gezielt beeinflusst werden kann, sind vor allem dann von großem therapeutischen Interesse, wenn sie selbst risikoarm sind, also möglichst keine schwerwiegenden, durch den Dauergebrauch bedingten Nebenwirkungen mit sich bringen. Hochgereinigte Omega-3-Konzentrate könnten diese Voraussetzung erfüllen und erscheinen für die Fettstoffwechselstörung des Diabetikers aus vielen Gründen "maßgeschneidert". Sie bewirken nicht nur eine deutliche Senkung der Triglyceridkonzentration im Plasma, sondern üben darüber hinaus auch auf weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren einen positiven Einfluss aus.

Volkskrankheit Diabetes

Der Diabetes mellitus ist eine Volkskrankheit mit hoher gesundheitsökonomischer Relevanz. Neben dem Insulin-unabhängigen Typ-1-Diabetes kommt dem Insulin-abhängigen Typ-2-Diabetes, auch als Alters-Diabetes bekannt, eine immer größere Bedeutung bei Maßnahmen zur Gesunderhaltung zu. So liegen die Prävalenz-Schätzungen allein für den Alters-Diabetes in Deutschland je nach Erhebung bei bis zu 8 Millionen Patienten, für den Insulin-abhängigen Typ-1-Diabetes bei ca. 200 000 Fällen und 3000 jährlichen Neuerkrankungen [3]. Daneben sind mit steigender Tendenz auch Personen mittleren Alters, die noch im Berufsstress stehen, hiervon betroffen. Mit steigender Lebenserwartung und demographisch bedingter Verbreiterung der Alterspyramide erwartet man einen erheblichen weiteren Anstieg.

Aus medizinökonomischer Sicht fallen die Diabetes-typischen Begleiterscheinungen wie Erkrankungen des Herzens, der Gefäße, Augen und Nieren mit ihren Folgekomplikationen bis hin zu Gliedmaßen-Amputationen, Dialyse oder Erblindung bei den jährlichen Ausgaben des Gesundheitssystems erheblich ins Gewicht. Dabei ist das Auftreten solch schwerwiegender Komplikationen keineswegs selten: Das Risiko liegt im Durchschnitt für den einzelnen Patienten bei über 60%. Es ist gesichert, dass erhöhte Triglyceride bei Patienten mit Diabetes mellitus mit einem hohen kardiovaskulären Risiko einhergehen [4].

Klinische Daten belegen eindrücklich, dass ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bereits bei mäßig erhöhten Triglyceriden schon ab Konzentrationen über 120 mg/dl vorliegt. Den Triglyceriden und dem protektiven HDL-Cholesterin kommt offenbar eine größere Bedeutung zu als anderen Risikofaktoren [2, 5].

Arteriosklerotische Veränderungen durch freie Radikale

Die genannten Diabetes-typischen Begleiterscheinungen sind zum größten Teil durch arteriosklerotische Prozesse verursacht, vor allem durch die Störung der Mikrozirkulation. Verschiedene Faktoren tragen zu einer Beschleunigung des pathogenetischen Prozesses bei. Zu den bekanntesten Risikofaktoren zählen ohne Zweifel Hyperlipidämien, die sich je nach betroffener Lipidfraktion unterschiedlich auswirken.

Gebräuchliche Modelle der Arteriosklerose-Entstehung umfassen entzündliche und radikalvermittelte Prozesse. Demnach steht zu Beginn der pathogenetischen Kaskade die oxidative Veränderung der Blutlipide, insbesondere von LDL, durch freie Radikale. Oxidiertes LDL (oxLDL) wird von Makrophagen verstärkt aufgenommen und führt in der Folge zur Bildung lipidbeladener Schaumzellen, die den Beginn des Prozesses der Atherosklerose markieren.

Beim Diabetiker diskutiert man heute eine gesteigerte Produktion freier Radikale aufgrund des erhöhten Blutglucosespiegels. Durch Glykosidierungsendprodukte wird an der Gefäßwand die NO-induzierte Relaxation der glatten Muskulatur gehemmt. Dies begünstigt die Entwicklung verschiedener entzündlicher Prozesse und die Entwicklung der Arteriosklerose [6].

Omega-3-Fettsäuren greifen auf verschiedene Weise in die Prozesse, die für die Arteriosklerose-Entstehung von Bedeutung sind, ein:

Sie verhindern oxidativ-entzündliche Prozesse unter anderem durch Hemmung der Entzündungsaktivität von Monozyten [7].
Sie hemmen das Eindringen der Schaumzellen in die Gefäßwand durch Hemmung der Chemotaxis von Monozyten [8].
Sie verhindern oxidative Schädigungen im Rahmen des NO-vermittelten Relaxationsmechanismus der glatten Gefäßmuskulatur [6].

Entzündungshemmende Effekte von Omega-3-Fettsäuren

Die Bildung von Prostaglandinen, Leukotrienen, Thromboxanen und Prostacyclinen aus der Omega-6-Fettsäure Arachidonsäure duch Lipoxygenase und Cyclooxygenase (Arachidonsäurekaskade) führt zu Folgeprodukten mit Gewebshormon-artiger Wirkung. Einige dieser Produkte sind an der Steuerung von Entzündungsprozessen beteiligt, sie haben eine ausgeprägt proinflammatorische Wirkung. Auch die Zellproliferation bei der Entstehung der Arteriosklerose wird auf diesem Weg vermittelt [9].

Omega-3-Fettsäuren verdrängen Arachidonsäure von den Enzymen und führen auf diesem Weg zur Entstehung von Gewebshormonen, die nur eine sehr geringe proinflammatorische Wirkung aufweisen. Letztendlich resultiert daraus eine Dämpfung von Entzündungsreaktionen und eine Verlangsamung der Arteriosklerose-Entstehung [10, 11].

Mechanistisch hemmen Omega-3-Fettsäuren die Ausbildung von Adhäsionsproteinen, die an entzündlichen Prozessen beteiligt sind [12]. Abbate et al. [13] wiesen im Rahmen einer 18-wöchigen Substitutionsstudie an Probanden die Hemmung von Monozyten-Effekten nach, wie sie für die Atherogenese und thrombotische Komplikationen relevant sind (z. B. die Bildung von Interleukinen).

Eingriff in die Pathogenese der Mikro- und Makroangiopathie

Im Zusammenhang mit entzündlichen Prozessen bei Diabetes und assoziierter Mikro- und Makroangiopathie, also der Entwicklung arteriosklerotischer Läsionen, ist bemerkenswert, dass Omega-3-Fettsäuren die Reaktivität von Plättchen und Leukozyten vermindern, immunologische Prozesse beeinflussen und den Blutdruck leicht senken [14]. Sie vermindern die Bildung von Plättchen- und Makrophagen-aktivierenden Faktoren [15].

Die Reaktion auf den Plättchen-aktivierenden Faktor, der einen entzündlichen und aggregationsfördernden Mediator darstellt, wird durch Omega-3-Fettsäuren gleichfalls gehemmt [16]. In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die durch oxidiertes LDL ausgelöste Schädigung der Mikrozirkulation durch Gabe von Omega-3-Fettsäuren verhindert werden kann. Endotheliale Adhäsionsneigungen der Leukozyten nahmen unter dem Einfluss der Omega-3-Fettsäuren ab [17, 18].

Hypertriglyceridämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Neben der Hypertonie ist die Hypertriglyceridämie (Neutralfett-Werte) noch vor der Hypercholesterinämie und dem Rauchen der wichtigste unabhängige Risikofaktor für Herzinfarkt bei Diabetes mellitus [19 – 23]. Während bei der familiären Hypertriglyceridämie das koronare Risiko nur begrenzt erhöht ist, gelten besonders Patienten mit einer zusätzlichen LDL-Cholesterinerhöhung als gefährdet. Hypertriglyceridämie tritt zumeist in Begleitung anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren auf und wird besonders häufig im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz beobachtet [24].

Die PROCAM(Prospective Cardiovascular Münster)-Studie, durchgeführt an 4849 Männern mittleren Alters über einen Beobachtungszeitraum von 8 Jahren, identifizierte erhöhte Triglycerid-Werte als unabhängigen Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit (KHK). Patienten mit einem Verhältnis von LDL:HDL > 5:1 hatten eine Wahrscheinlichkeit von 19,2%, innerhalb der folgenden 8 Jahre an der KHK zu leiden. Kam jedoch eine Hypertriglyceridämie hinzu (≥ 200 mg/dl), so stieg das Erkrankungsrisiko auf 26,9%. Zudem sind erhöhte Triglyceridspiegel ein Risikofaktor für thrombotische Prozesse [25] und Pankreatitiden [22].

Erhöhte Triglycerid-Werte waren als eigenständiger Risikofaktor der Arteriosklerose lange Zeit umstritten [22, 26]. Sie gehen mit der Zunahme der Aktivität bestimmter Gerinnungsfaktoren sowie der Abnahme der Fibrinolyse einher [27, 28], beides Effekte, die zu den typischen diabetischen Komplikationen beitragen. Sie korrelieren zudem mit erniedrigten HDL-Werten [29]. Niedrige HDL-Spiegel sind ein anerkannter Risikofaktor in der Entstehung der Arteriosklerose. Selbst wenn also der direkte Einfluss der Triglyceride auf die Arteriosklerose schwer nachweisbar ist, wirkt sich die Erniedrigung der protektiv wirksamen HDL-Fraktion durch erhöhte Triglycerid-Werte indirekt auf die Entstehung der Arteriosklerose aus [30].

Sehr hohe Triglycerid-Werte können zudem das lebensbedrohliche Chylomikronämie-Syndrom auslösen [31]. Nach Beisiegel und Patsch [32] gibt es eine Reihe epidemiologischer und biochemischer Hinweise, dass erhöhte Triglycerid-Werte zu KHK führen können. Entsprechende Befunde wurden in Übersichtsarbeiten von Austin [33], Cambien et al. [34] und Castelli [35] dargestellt. Patsch [36] bezeichnet besonders die Erhöhung der Triglyceride nach einer Mahlzeit als einen unabhängigen Risikofaktor für die Entstehung der Arteriosklerose bei Patienten mit nachgewiesenen Veränderungen an den Blutgefäßen.

Aus einer Sekundärpräventionsstudie ging hervor, dass die Senkung der Triglyceride bei gleichzeitigem Anstieg von HDL-Cholesterin auch dann das Fortschreiten der arteriellen Verschlusskrankheit verlangsamt, wenn keine signifikante Senkung von LDL-Cholesterin beobachtet werden kann [37]. Die richtige Einordnung einer Hypertriglyceridämie ist daher für die Entscheidung zur Behandlung von ausschlaggebender Bedeutung [4, 38].

Das metabolische Syndrom

Das metabolische Syndrom beim Diabetiker beinhaltet das gleichzeitige Vorliegen von erhöhten Triglyceriden und niedrigem HDL-Cholesterin, von erhöhtem Blutdruck, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und/oder verminderter Glucosetoleranz sowie einen prothrombotischen Status. So führt die bei Insulinresistenz gesteigerte VLDL-Synthese und Sekretion zum Anstieg der Triglyceride und des VLDL-Cholesterins einerseits und zum Abfall des protektiven HDL-Cholesterins andererseits [4]. Die klinische Herangehensweise bei Patienten mit Hypertriglyceridämie erfordert daher eine Strategie, die neben der Reduktion atherogener und triglyceridreicher Blutlipide auch die Bekämpfung des metabolischen Syndroms zum Ziel hat [39].

Der Zusammenhang zwischen bestimmten Hypertriglyceridämien und arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere der koronaren Herzerkrankung, kann heute als unstrittig betrachtet werden [40], insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen von Bluthochdruck und/oder – wie häufig bei Diabetikern der Fall – einer chronischen Niereninsuffizienz. Ein Schwerpunkt der Vermeidung diabetischer Folgeerkrankungen ist die engmaschige Kontrolle der Herz-Kreislauf-Funktionen und des Lipidstatus. Zur Beeinflussung der bei Diabetikern besonders häufig auffälligen Triglyceridspiegel stehen nur wenige arzneiliche Optionen zur Verfügung. Für hochgereinigte Omega-3-Konzentrate liegen Originalzulassungen in der Indikation "Senkung erhöhter Triglyceridspiegel" vor. Hanefeld empfiehlt daher den gezielten Einsatz solcher Omega-3-Konzentrate zur Senkung der Hypertriglyceridämie speziell beim Diabetiker [20].

Omega-3-Fettsäuren zur Prävention von KHK

Wegen ihres breiten Wirkspektrums stellen Omega-3-Fettsäuren nach Ansicht führender Experten ein hochwirksames natürliches Mittel zur Vorbeugung von kardialen Ereignissen dar. Wirksamkeit und die außergewöhnlich gute Verträglichkeit sind in einer Vielzahl wissenschaftlicher Studien dokumentiert und haben zur Erteilung von Arzneimittelzulassungen nach den Vorschriften des Arzneimittelgesetzes geführt¹. Omega-3-Konzentrate nehmen somit im Rahmen der Naturheilkunde eine Sonderstellung ein. Insbesondere die Triglycerid-senkenden und durchblutungsfördernden Effekte wurden bislang bei keinem Naturstoff-Präparat in diesem Umfang angetroffen.

Vorteilhaft in der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist auch die geradezu beispiellose Kombination synergistisch wirkender Angriffspunkte. Omega-3-Fettsäuren

senken Triglyceride und damit Gesamtlipide,
erhöhen bei längerer Anwendung HDL-Cholesterin,
fördern die Durchblutung,
hemmen die Thrombozytenaggregation,
fördern die Fibrinolyse,
fördern die Bildung von gefäßerweiterndem Stickstoffmonoxid (NO),
verbessern die Verformbarkeit der Erythrozyten,
wirken endothel-protektiv,
senken den erhöhten systolischen und diastolischen Blutdruck,
wirken antiarrhythmisch,
hemmen die Proliferation glattmuskulärer Zellen im Gefäßendothel.

Nutzen in klinischen Studien belegt

Zahlreiche Studien belegen eine Senkung erhöhter Triglyceride durch Omega-3-Fettsäuren. Weiterhin wurde über eine Senkung des arteriellen systolischen und diastolischen Blutdrucks unter Omega-3-Fettsäuresubstitution berichtet. Der Einsatz von Omega-3-Konzentraten in Form zugelassener Arzneimittel ist vor allem dann angezeigt, wenn eine Änderung der Lebensumstände und der Diät keine Normalisierung der Plasma-Lipoproteinkonzentrationen herbeiführt [31].

Eine gesteigerte Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren führt zu einer veringerten kardiovaskulären Mortalität [41, 42]. Omega-3-Konzentrate haben sich vor allem in der Behandlung schwerer Hypertriglyceridämien als effektiv erwiesen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist besonders gut bei diabetischen Patienten, bei denen mehrere Risikofaktoren vorliegen, die auf unterschiedliche Weise auf die Gabe von Omega-3-Fettsäuren ansprechen.

Bezogen auf die Anzahl der veröffentlichten Studien zählen Omega-3-Fettsäuren zweifellos zu den bestuntersuchten Naturstoffen. Insbesondere die aus hochungesättigten Fettsäuren gebildeten Gewebshormone waren der Katalysator für ein gänzlich neues Forschungsgebiet. Dies verdeutlicht auch der Nobelpreis für Medizin oder Physiologie des Jahres 1982, den Sune Bergström (Schweden), Bengt Samuelsson (Schweden) und John Vane (Großbritannien) in Anerkennung ihrer Forschungen über ungesättigte Fettsäuren und Prostaglandine erhielten.

Omega-3-Konzentrat bereits niedrig dosiert wirksam

Besonders die frühen Arbeiten wurden zumeist mit Dosisschemata durchgeführt, die bei Langzeiteinnahme zu erheblichen Compliance-Problemen bei den Patienten geführt haben dürften [43]. Aus diesem Grunde sehen die amtlichen Empfehlungen bei schweren Formen der Hypertriglyceridämie noch immer die Einnahme sehr hoher Tagesdosen vor. Dabei wurde in verschiedenen Studien zwischenzeitlich unter Beweis gestellt, dass eine signifikante Senkung der Triglyceride auch mit geringeren, d. h. für den Patienten praktikablen Tagesdosen erzielt werden kann.

So untersuchten Zakaria und Bertsch 1992 in einer offenen, multizentrischen Feldstudie an 197 Patienten über den Zeitraum von 12 Wochen den Einfluss von 1,1 bis 1,4 g Omega-3-Fettsäuren – mit guten Ergebnissen (Prüfpräparat: Eicosapen®). Die Autoren stellten eine signifikante Senkung der Triglyceride um durchschnittlich 23% fest, bei gleichzeitiger Senkung des Gesamtcholesterinspiegels um 10% sowie einem Anstieg von HDL-Cholesterin um 16%. Das LDL-Cholesterin, das nach 12 Wochen um 5% niedriger lag, sprach erst gegen Ende der Studie auf die Medikation an und lag bei weiterer Beobachtung auf einem deutlich unter den Ausgangswerten liegenden Niveau. Omega-3-Fettsäuren führen zunächst zu einem geringen Anstieg des LDL-Cholesterins, da ja mehr LDL aus den triglyceridreichen VLDL entstehen; das LDL-Cholesterin sinkt erst bei längerer Anwendung, wenn sich ein neues Gleichgewicht im Stoffwechsel eingestellt hat.

Signifikant gesenkt wurden auch der systolische und diastolische Blutdruck, vor allem bei den Patienten, die zuvor bereits deutlich erhöhte Werte aufwiesen [44]. Im Einklang mit diesen Resultaten wies auch Deslypere 1992 mit niedrigdosierten Omega-3-Fettsäuren (1,12, 2,24 und 3,37 g/Tag) in einer Gruppe von 58 Patienten eine signifikante Senkung der Triglyceride nach [45].

Konsistent mit diesen Daten sind auch die Ergebnisse von Yosefy et al. an 20 Probanden, an denen jeweils drei aufeinanderfolgende Therapieversuche mit einer Tagesdosis von nur 180 mg Eicosapentaensäure (EPA) und 120 mg Docosahexaensäure (DHA) über jeweils 13 Tage vorgenommen wurden [46]. Auffällig waren auch hier die signifikante Senkung der Triglyceride und des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowie die Hemmung der Plättchenadhäsion und -aggregation.

Die tägliche Dosis an Omega-3-Fettsäuren zur signifikanten Senkung erhöhter Blutfette und der damit verbundenen Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte der aktuellen Datenlage zufolge bei mindestens 1 g liegen. Dies entspricht ca. 4 Kapseln mit 750 mg bzw. 6 Kapseln mit 500 mg Omega-3-Konzentrat. Die besonders in frühen Arbeiten eingesetzten Megadosen machen – insbesondere auch aus Sicht mangelnder Patienten-Compliance – nur dann Sinn, wenn es sich um sehr schwere Formen der Hypertriglyceridämie handelt.

"Wirkstoffe": EPA und DHA

Hauptbestandteil von Omega-3-Konzentraten sind die hochungesättigten Fettsäuren EPA und DHA. Verschiedentlich wurde der Versuch unternommen, die beobachteten Effekte mit dem Gehalt an EPA oder DHA im Prüfpräparat zu korrelieren. Die Ergebnisse erscheinen auf den ersten Blick widersprüchlich.

Bønaa et al. untersuchten in einer randomisierten Studie an 156 Patienten mit Hypertriglyceridämie den Einfluss von 6 g eines Omega-3-Konzentrates mit 85% EPA und DHA [47]. Als Referenzpräparat diente Weizenkeimöl. Nach 10 Wochen ergab sich eine signifikante Senkung der Triglyceride um 21% sowie ein Anstieg von HDL-Cholesterin um 3,8%. Auch der Blutdruck in der Omega-3-Gruppe war bei Abschluss der Untersuchung niedriger als zuvor. Die Senkung der Triglyceride war statistisch mit dem Anstieg des EPA-Plasmaspiegels korreliert, während der leichte Anstieg von HDL-Cholesterin eher mit DHA korrelierte. Dies könnte auf unterschiedliche, sich ergänzende Mechanismen der beiden wichtigsten Omega-3-Fettsäuren hindeuten.
Die 3-wöchige randomisierte und verblindete Studie von Rambjor et al. an 49 normolipämischen Probanden zielte darauf ab, den eigentlich lipidsenkenden Wirkstoff im Fischöl zu identifizieren [48]. Zu diesem Zweck legten die Autoren die Arbeit vierarmig an: Die erste Gruppe erhielt einen 93%igen EPA-Ethylester, Gruppe 2 bekam einen 83%igen DHA-Ethylester, Gruppe 3 erhielt ein Omega-3-Konzentrat mit 41% EPA und 23% DHA und schließlich Gruppe 4 Weizenkeimöl als Plazebo. Bei den Präparaten mit hoher Konzentration an EPA ergab sich eine signifikante Senkung von Triglyceriden und VLDL. Daraus folgern die Autoren, dass für die neutralfettsenkenden Effekte vorrangig EPA verantwortlich gemacht werden kann.
Im Widerspruch zu den Ergebnissen von Rambjor et al. [48] stehen die Befunde von Davidson et al. [49]. Diese Autoren behandelten in einer randomisierten Gruppenvergleichstudie Patienten mit Hypertriglycerdiämie mit einem reinen DHA-Präparat, wobei über 6 Wochen jeweils 1,25 g oder 2,5 g DHA gegeben wurden. Im Ergebnis fielen die Triglyceride um 17 bzw. 21%, das HDL-Cholesterin stieg um 6% an. Somit scheint auch DHA eine triglyceridsenkende Wirkung zu haben, zumindest wenn es nicht gleichzeitig mit EPA verabreicht wird.

Indikation "Lipidsenkung": Studienbeispiele

Seit der Entdeckung der Omega-3-Fettsäuren wurden Hunderte von Untersuchungen und Beobachtungen allein im Themenumfeld der Lipidsenkung veröffentlicht. Im Folgenden seien nur einige Studien exemplarisch dargestellt. Auffällig ist die zum Teil niedrige Probandenzahl und die häufig kurze Studiendauer. Im Gesamtbild zeichnet sich jedoch ein eindeutiges Ergebnis ab: Mit hochgereinigtem Omega-3-Konzentrat steht ein zuverlässig wirksames und zugleich gut verträgliches Arzneimittel zur Senkung erhöhter Triglyceride zur Verfügung.

Aus dem Jahr 1983 stammt eine randomisierte Doppelblindstudie an 10 gesunden Probanden, denen Sanders et al. über 2 Wochen Maxepa®² oder ein Plazebo aus Oliven- und Maiskeimöl in einer Dosis von 10 g pro Tag verabreichten, um den Effekt auf die Blutlipide und Thromboxan B₂ zu erfassen [50]. Die Autoren stellten eine Senkung der Triglyceride bei gleichzeitigem Anstieg von HDL-Cholesterin fest.
1985 berichteten Simons und seine Mitarbeiter über die Ergebnisse einer Doppelblindstudie an 25 Patienten (Prüfpräparat: Maxepa® vs. Olivenöl als Plazebo über 3 Monate), bei der Senkungen der Triglyceride um bis zu 58% und Reduktionen des atherogenen VLDL um durchschnittlich 42% vorkamen [51]. Die Autoren setzten zwei verschiedene Dosierungsschemata ein: So erhielt eine Gruppe von 13 Patienten 6 g Fischöl pro Tag, eine zweite Gruppe erhielt 16 g pro Tag. In der ersten Gruppe wurden Absenkungen der Triglycerid-Werte um 33% beobachtet. Bei Patienten mit Hyperlipidämien vom Typ V sprachen die Triglyceride besonders deutlich an: Mit 58% Absenkung wurden hier die höchsten Werte der Studie gemessen. Bei Patienten vom Typ IIb und IV sanken die Triglyceride um 28 bzw. 41%.
Phillipson et al. beobachteten die Effekte von Omega-3-Konzentrat bei 20 Patienten mit Hypertriglyceridämie, davon jeweils 10 vom Hyperlipidämie-Typ IIb und -Typ V [52]. Die 4-wöchige Studie war dreiarmig angelegt: Die Kontrollgruppe erhielt eine Diät aus hauptsächlich gesättigten Fetten (Erdnuss- und Kakaobutter), eine Behandlungsgruppe erhielt Omega-3-Konzentrat (Maxepa®) und eine weitere pflanzliche Speiseöle (Weizenkeim- und Sonnenblumenöl). Die Dosis der jeweiligen Fette wurde anhand der Kalorienzufuhr berechnet. Die Auswertung der Studie erfolgte entsprechend dem Typ der Hyperlipidämie. In der Omega-3-Gruppe fiel bei den Patienten vom Typ IIb der Cholesterinspiegel um 27%, der Triglyceridspiegel um 64%. In der Pflanzenölgruppe wurden diese Effekte nicht gefunden. Bei den Patienten vom Typ V waren die Senkungen von Gesamtcholesterin (45%) und Triglyceriden (79%) sogar noch ausgeprägter. Besonders auffällig war das Verschwinden der Chylomikronämie. Der Triglyceridanteil in den (postprandialen) Chylomikronen fiel von 443 auf 21 mg/dl. Zudem sanken die VLDL-Spiegel und Apolipoprotein E dramatisch ab. Im Gegensatz dazu stiegen die Triglyceridspiegel unter Pflanzenöl sogar signifikant an.
Haines et al. untersuchten in ihrer randomisierten, 6-wöchigen Studie an 41 diabetischen Patienten (Prüfpräparat: Maxepa>® in einer Tagesdosis von 15 g) die synergistischen Einzeleffekte der Omega-3-Fettsäuren auf verschiedene Risikofaktoren der Arteriosklerose-Entstehung [53]. Patienten mit Hypertriglyceridämie waren im Rahmen dieser Studie zwar ausgeschlossen. Dennoch stellten die Autoren eine Senkung der Triglyceridspiegel um 7,9% fest. Wegen des beobachteten Anstiegs des LDL-Cholesterins befürchteten die Autoren statt eines therapeutischen Nutzens eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos durch Omega-3-Fettsäuren. Bei längerer Beobachtungszeit (> 8 Wochen) ist dieser Anstieg in der Regel nicht mehr nachweisbar.
Miller et al. führten eine kleine Gruppenvergleichsstudie an 5 diabetischen Patienten und 5 gesunden Probanden durch (Prüfpräparat: Maxepa® in einer Tagesdosis von 20 g entsprechend 4 g EPA) [54]. Sie fanden dabei eine Senkung der Triglycerid-Werte von 130 auf 89 mg/dl bei den Diabetikern sowie von 107 auf 57 mg/dl bei den Probanden und bestätigten zugleich die bereits von Haines et al. festgestellte ausgeprägte Verbesserung hämorheologischer Parameter [53].
Der Effekt von hochdosierten Omega-3-Fettsäuren auf Blutdruck und Blutlipide von 60 gesunden Probanden war Gegenstand einer 1987 veröffentlichten, randomisierten und plazebokontrollierten Studie von Rogers et al. (Maxepa® vs. Olivenöl). Die Untersuchung wurde über 6 Wochen durchgeführt und ergab eine signifikante Senkung der Triglyceride um 54% [55].
Harris et al. gaben in einer einfach verblindeten, plazebokontrollierten Studie 18 Patienten mit Hypertriglyceridämie über 6 Wochen jeweils 12 g Fischöl pro Tag (Prüfpräparat: SuperEPA mit 65% Omega-3-Fettsäuren; Plazebo: Sonnenblumenöl). Nach Ablauf dieser Zeit waren die Triglyceride von 354 auf 221 mg/dl um 37,6% gefallen [56].
Wilt et al. stellten an 38 Patienten mit erhöhten Cholesterin-Werten im Rahmen einer 12-wöchigen Studie mit einer Dosis von 20 g Fischöl pro Tag versus Sonnenblumenöl als Plazebo eine signifikante Senkung der Triglyceride und eine signifikante Steigerung von LDL-Cholesterin fest [57].
1989 behandelten Terres et al. 15 gesunde Probanden über 30 Tage mit einer Tagesdosis von 5 g Omega-3-Konzentrat in Kapselform (Prüfpräparat: Maxepa®). Innerhalb dieses Zeitraums kam es zu einer Absenkung der Serum-Triglyceride um 26% [58]. Der Abfall der Triglyceride fiel umso deutlicher aus, je höher die Ausgangswerte lagen. HDL-Cholesterin zeigte mit 12% einen auch klinisch relevanten Anstieg, die Blutrheologie wurde ebenfalls verbessert. Die Ursachen für die beobachteten Effekte auf den Lipidstoffwechsel vermuteten die Autoren in einer Hemmung der VLDL-Synthese in der Leber sowie einer beschleunigten VLDL-Elimination.
Deck et al. verabreichten im Rahmen einer Doppelblindstudie über 8 Wochen jeweils 4,6 g Fischöl oder 5,4 g Weizenkeimöl pro Tag an 8 Patienten mit Hypertriglyceridämie [59]. Sie wiesen eine Senkung der Triglyderide um 40% bzw. 195 mg/dl nach, bei gleichzeitigem Anstieg von HDL-Cholesterin (um 11,5 mg/dl) und Apolipoprotein B. LDL-Cholesterin blieb unverändert, VLDL-Cholesterin zeigte eine leichte Absenkung. Dagegen stieg VLDL-Cholesterin unter Behandlung mit Weizenkeimöl leicht an. Die Studie war im Cross-over-Design angelegt, jeder Patient war somit seine eigene Kontrolle. Während der 6-wöchigen Run-in- und der 4-wöchigen Auswasch-Phase wurde Olivenöl verabreicht.
Simons et al. schlossen in ihre Untersuchung mit dem Präparat Himega (Fischöl-Ethylester mit einer Konzentration von 50% Omega-3-Fettsäuren) 13 Patienten mit Hypertriglyceridämie sowie 9 Patienten mit Hypercholesterinämie ein [60]. Die Patienten mit Hypertriglyceridämie erhielten über 12 Wochen 2 bis 4 g Omega-3-Fettsäuren pro Tag, während die Patienten mit erhöhten Cholesterin-Werten über 9 Wochen jeweils 2 g Omega-3-Fettsäuren bekamen. Einen Einfluss auf das Cholesterin konnten die Autoren bei dieser zweiten Gruppe nicht feststellen. Dagegen fanden sie bei den Patienten mit Hypertriglyceridämie eine signifikante Senkung der Neutralfette um 50%.
1990 untersuchte Lox im Rahmen einer klinischen Studie an 9 gesunden Probanden über 30 Tage den Einfluss einer Tagesdosis von 3 g Omega-3-Konzentrat (Prüfpräparat: Maxepa®) auf verschiedene Parameter der Arteriosklerose-Entstehung [61]. Er beobachtete eine signifikante Senkung von Gesamtcholesterin um 8% und LDL um 10% sowie einen positiven Einfluss auf die Fibrinolyse. Die Triglyceride wurden um 17% gesenkt und HDL-Cholesterin um 8,5% erhöht.
DeLany et al. betrachteten 1990 in einer kleinen dreiarmigen Studie über 6 Wochen die Effekte unterschiedlicher Dosen von Fischöl an jeweils 5 Probanden pro Gruppe [62]. Gruppe 1 erhielt 5 g Fischöl pro Tag, Gruppe 2 bekam 20 g, während Gruppe 3 als Kontrolle diente. Die Autoren stellten schon in der niedrigen Dosis Änderungen am Blutfettprofil fest, die bei der Gruppe mit 20 g Tagesdosis besonders ausgeprägt waren: Hier ergab sich eine Senkung der Triglyceride um 30%.
In einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie (Prüfpräparat: Almarin Kapseln mit umgerechnet 2,1 g EPA und 1,5 g DHA pro Tag) über 12 Wochen wiesen Bohn et al. bei 111 Patienten mit Hypertriglyceridämie eine 19,5%ige Senkung der Triglyceride und einen Anstieg von HDL-Cholesterin nach [63].
1991 untersuchten Terres et al. in einer plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie die Effekte von zwei Dosierungen von Omega-3-Fettsäuren (10,5 und 5,25 g/Tag) in Kapselform bei Patienten mit Hypertriglyceridämie [64]. Im Verlauf von 6 Wochen fiel bei den Patienten mit 10,5 g Tagesdosis der Triglyceridspiegel um 38%, mit 5,25 g Tagesdosis um 20%. Unter Plazebo stiegen die Triglycerid-Werte um 8% an.
1991 beobachtete Connor in Studien zur Senkung der Triglyceride einen ausgeprägteren Effekt sowohl bei Patienten mit hohen Blutfettwerten als auch bei normolipämischen Probanden [65]. Bei Patienten mit einer Hyperlipidämie vom Typ V fand er Senkungen der Triglyceride um 79%, bei Typ IIb um 64%. Die Plasma-Cholesterinwerte sanken bei Typ V um 45%, bei Typ IIb immer noch um 27%. Frühere Studien hatten geringere Senkungen ergeben: Harris et al. beobachteten 1983 in einer Ernährungsstudie Lachsöl bzw. Lachs gegen Speiseöle eine Senkung der Triglyceride von 38% [66].
1992 bewirkte die regelmäßige Einnahme von Omega-3-Konzentrat (Prüfpräparat: Maxepa®) im Rahmen einer vielbeachteten 7-jährigen Langzeitstudie an über 350 Patienten mit erhöhten Blutfettwerten (Saynor und Gillot [67]) eine signifikante und anhaltende Senkung von Triglyceriden (Abb. 1) und Gesamtcholesterin. Die Senkungen der Blutfettwerte erfolgten stets umso ausgeprägter, je höher die Ausgangs-Blutfettwerte lagen. Im Rahmen der 7-Jahres-Studie verbesserte sich auch signifikant das Verhältnis des als atherogen eingestuften LDL-Cholesterins zum protektiven HDL-Cholesterin. Auffällig war zudem die deutliche Abnahme des Plasma-Fibrinogens. Während des gesamten Zeitraums der Studie traten keine unerwünschten Wirkungen auf.
Besonders deutliche Senkungen der Triglyceridspiegel fanden Tato et al. im Rahmen einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie an 9 Patienten mit familiärer Hyperlipidämie [68]. Bei den Patienten, die täglich 3 bis 4,5 g EPA und DHA erhielten, wiesen die Autoren eine Senkung der Triglyceride um bis zu 55% nach. Diese war begleitet von einer Verminderung von VLDL und Apolipoprotein B-100.
Marckmann et al. [69], die erst 5 Jahre zuvor in einer offenen Studie [70] keine signifikante Senkung der Serumtriglyceride durch Fischöl beobachtet hatten, untersuchten 1997 an 47 Patienten im Rahmen einer randomisierten und plazebokontrollierten Doppelblindstudie den Einfluss von 4 g Fischöl pro Tag auf kardiovaskuläre Risikofaktoren. Als Ergebnis der 4-wöchigen Untersuchung konnten sie nunmehr eine signifikante Senkung der postprandialen Triglycerid-Werte um 30% feststellen. Dem postprandialen Anstieg der Triglyceride wird heute bei Hochrisikopatienten wie Diabetikern ein besonderes Gefährdungspotenzial zugesprochen.
In einer plazebokontrollierten Studie an 26 Patienten mit Hypertriglyceridämie verglichen Harris et al. die Triglyceride vor und nach einer 4-wöchigen Behandlung mit 5 g Fischöl pro Tag [71]. Es ergab sich eine signifikante Senkung um 18 bis 35%. Dies war begleitet durch einen Anstieg der Aktivität der Lipoproteinlipase, die für den Abbau der triglyceridreichen VLDL verantwortlich ist. Harris et al. behandelten zudem 42 Patienten im Rahmen einer prospektiven, plazebokontrollierten Doppelblindstudie über 4 Monate mit jeweils 4 Kapseln Omacor® (je 1 g 85%iger Omega-3-Ethylester) pro Tag [72]. Am Ende der Behandlung waren die Triglycerid-Werte signifikant um 45% gefallen, Cholesterin um 15%, VLDL-Cholesterin um 32%, während das protektive HDL-Cholesterin um 13% angestiegen war.
In klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass selbst Patienten mit schweren genetisch bedingten Hypertriglyceridämien von Omega-3-Fettsäuren sowohl bei kurzzeitiger (2 Monate) als auch langzeitiger Therapie (11 Monate) profitieren können, bei gleichzeitig guter Verträglichkeit [73, 74].

Insbesondere Diabetiker profitieren von den Triglycerid-senkenden Eigenschaften Omega-3-haltiger Arzneimittel, wie eine Metaanalyse von 26 klinischen Studien deutlich zeigte [75]. Die charakteristischen Effekte auf den Lipidstoffwechsel, insbesondere auf die Triglyceride, und die weiteren antiatherosklerotischen Wirkungen der Omega-3-Fettsäuren lassen diese für den Diabetes als "maßgeschneidert" erscheinen.

Blutdrucksenkung durch Omega-3-Fettsäuren

Dass Omega-3-Fettsäuren neben den Blutfetten auch den Blutdruck beeinflussen, ist aus einer Vielzahl von Studien bekannt (z. B. [47, 55, 70]). Die Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks fiel bei höheren Ausgangswerten effektiver aus.

Morris et al. gingen dem blutdrucksenkenden Effekt von Omega-3-Fettsäuren in einer Metaanalyse auf den Grund [76]. In die Auswertung gingen 31 plazebokontrollierte Arbeiten mit insgesamt 1356 Patienten ein. Die Autoren fanden sowohl für EPA als auch für DHA eine Korrelation mit der Blutdrucksenkung. Der antihypertensive Effekt der Omega-3-Fettsäuren fiel umso stärker aus, je höher die Ausgangswerte lagen. Die Autoren führen widersprüchliche Beobachtungen aus der Literatur auf die zumeist kleinen Fallzahlen und die dadurch unzureichende statistische Bewertbarkeit zurück. Auch das als Plazebo häufig verwandte Olivenöl kann einen verzerrenden Einfluss ausüben, da auch für ungesättigte Pflanzenöle blutdrucksenkende Effekte diskutiert werden.

Beeinflussung hämorheologischer Parameter und der Gefäßweite

Einer der ersten Effekte von Omega-3-Fettsäuren, die in ethnopharmakologischen Beobachtungen und epidemiologischen Studien an Populationen mit hohem Fischkonsum auffielen, war neben der geringeren Herz-Kreislauf-Mortalität vor allem der Einfluss auf die hämorheologischen Parameter. Die Verbesserung von Blutfluss und Endothelfunktion ist wegen der bekannten Angiopathie-Gefährdung insbesondere für Diabetiker von zentraler Bedeutung. Eindeutig nachgewiesen sind eine Hemmung der Thrombozytenaggregation, eine Senkung des Plasma-Fibrinogenspiegels sowie eine Zunahme der Fibrinolyse. Die insbesondere bei Hypertriglyceridämie erhöhte Plasmaviskosität wird maßgeblich durch erhöhte Fibrinogenkonzentrationen ausgelöst [77].

Bereits 1978 zeigten Vane et al., dass Omega-3-Fettsäuren die Thrombozytenaggregation reduzieren und so einen Risikofaktor in der Entstehung von Herz-Kreislauf-Beschwerden ausschalten [78]. Auch Sanders et al. stellten im Rahmen ihrer Doppelblindstudie zur Lipidsenkung (siehe oben) eine Hemmung der Plättchenaggregation fest [50].
Lox wies einen positiven Einfluss von Omega-3-Fettsäuren auf die Fibrinolyse nach [61]. Saynor und Gillot fanden zudem im Rahmen ihrer 7-Jahres-Studie mit Maxepa® eine deutliche Abnahme des Plasma-Fibrinogenspiegels [67].
Terres et al. erklärten die im Rahmen ihrer 30-tägigen Studie beobachtete Verminderung der Plättchenaggregation mit dem verstärkten Einbau von EPA in die Membranen der Thrombozyten [58]. Durch Verdrängung von Arachidonsäure führt dies im weiteren Verlauf der metabolischen Umwandlungen ungesättigter Fettsäuren zu einer verringerten Bildung des stark proaggregatorisch wirksamen Thromboxans A₂ und zu einer vermehrten Bildung des nur sehr gering proaggregatorischen TXA₃ sowie des antiaggregatorischen Prostacyclins PGI₃. Diesen Mechanismus vermuteten auch Harris et al., die eine Verbesserung der Blutrheologie bereits mit niedrigdosierten Omega-3-Konzentraten eindeutig nachweisen konnten [79].
Vacek et al. interessierten sich 1989 für die Frage, ob ein Einfluss von Omega-3-Fettsäuren bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung im Belastungstest nachgewiesen werden kann [80]. Im Rahmen einer randomisierten Doppelblindstudie gaben sie 8 Patienten über 6 Wochen umgerechnet 5,4 g EPA und 3,6 g DHA pro Tag. Einen Effekt auf die Angina pectoris konnten die Autoren nicht nachweisen. Dagegen fanden auch sie eine signifikante Senkung der Triglyceride und einen Anstieg von HDL-Cholesterin.
Bairati et al. untersuchten 205 Patienten nach einer koronaren Angioplastie hinsichtlich der Restenoserate [81]. Die Patienten erhielten im Rahmen einer randomisierten Doppelblindstudie entweder 15 g Fischöl (Prüfpräparat: Maxepa®) oder Olivenöl pro Tag. 119 Patienten konnten bis zum Studienende verfolgt werden, davon 59 in der Fischölgruppe. Die Restenoserate war nach Ablauf der 6-monatigen Beobachtungszeit unter Fischöl deutlich niedriger als unter Olivenöl (22 bis 35% vs. 40 bis 53%). Die Senkung der Triglyceride unter Omega-3-Behandlung lag bei 35%, während sich unter Olivenöl keine Veränderungen zeigten.
Keinen Hinweis auf die Rückbildung arteriosklerotischer Veränderungen der Koronararterien fanden Sacks et al. im Verlauf einer randomisierten, 28-monatigen Langzeitbehandlung von 31 Verum-Patienten (6 g Omega-3-Fettsäuren pro Tag) und 28 Patienten, die als Plazebo Olivenöl erhielten [82]. Dagegen fiel in der Verum-Gruppe der Triglyceridspiegel signifikant um 30%.
1997 behandelten Goode et al. in einer randomisierten, Plazebokontrollierten Doppelblindstudie 28 Probanden, davon 16 mit Hypercholesterinämie, über 3 Monate mit jeweils 5 Kapseln Omega-3-Konzentrat (Prüfpräparat: Maxepa®) pro Tag gegen Olivenöl als Plazebo [83]. Untersucht wurden anhand von Biopsien des Unterhautfettgewebes verschiedene biochemische Parameter des Fettstoffwechsels. Fischöl verbesserte dabei signifikant die Endothelfunktion in den kleinen Arterien von Patienten mit Hypercholesterinämie.

Epidemiologische Studien Im Jahr 1944 stellte der britische Biochemiker Dr. Hugh Sinclair fest, dass bei den in Kanada lebenden Inuit³ Herz-Kreislauf-Erkrankungen nahezu unbekannt waren. Schon damals vermutete er einen Zusammenhang mit der dortigen fischreichen Ernährung, eine Theorie, die zunächst regelrecht verlacht wurde – schließlich glaubte man alle essenziellen, vom Körper nicht selbst hergestellten Nahrungsbestandteile mittlerweile gut zu kennen. Erst ab den 80er-Jahren fand Sinclairs Theorie in den Arbeiten der dänischen Wissenschaftler Bang und Dyerberg Bestätigung (z. B. [84, 85]).

Eine niedrige kardiovaskuläre Mortalität ist nicht nur aus Grönland bekannt [86], sondern auch von der japanischen Bevölkerung [87]. Ein Grund für diese Beobachtung könnte der mit durchschnittlich 100 g/Tag vergleichsweise hohe Fischkonsum sein [88]. Die niedrigsten Herzinfarktraten findet man auf der Insel Okinawa, wo der Fischkonsum doppelt so hoch liegt wie auf den japanischen Hauptinseln.

Mittlerweile sind verschiedene epidemiologische Arbeiten erschienen, die den Nutzen der Omega-3-Fettsäuren in der Prävention arteriosklerotischer Erkrankungen mit Zehntausenden von Fällen belegen.

Im Rahmen der "Zutphen-Studie" untersuchten Kromhout et al. über 20 Jahre lang die Entwicklung tödlich verlaufender Herzinfarkte an 852 Männern mittleren Alters in der niederländischen Stadt Zutphen [89]. Die Mortalität durch koronare Herzerkrankung lag bei den Probanden mit einem Fischkonsum von mindestens 30 g pro Tag um mehr als 50% niedriger als bei Personen, die keinen Fisch aßen.
Die "Western Electric Study", 1997 von Daviglus et al. publiziert [90], diente der Feststellung eines Zusammenhangs zwischen Fischkonsum und der Mortalität durch koronare Herzerkrankung. In die über 30-jährige Beobachtung gingen die Daten von insgesamt 1822 Männer im Alter zwischen 40 und 55 Jahren ein. Für die Männer, die täglich 35 g Fisch oder mehr verzehrten, lag das relative Sterberisiko infolge koronarer Herzerkrankung deutlich unter dem derjenigen Probanden, die keinen Fisch zu sich nahmen.
1989 wurde von Burr et al. die "DART"-Studie (Diet and Reinfarction Trial) publiziert [91], der Vorläufer der GISSI-Studie ([42], siehe unten). Bei 2000 untersuchten Patienten mit vorangegangenem Herzinfarkt reduzierte der vermehrte Verzehr von Fisch die Todesrate durch kardiovaskuläre Ereignisse in den zwei auf den Infarkt folgenden Jahren um 29%.
Gramenzi et al. fanden in einer Fall-Kontroll-Studie an Frauen mit akutem Herzinfarkt eine eindeutige Korrelation zwischen dem Auftreten von Herzinfarkt und dem Verzehr von Fleisch, Schinken, Salami, Butter und Kaffee. Dagegen konnten die Autoren einen protektiven Einfluss von geringen Mengen Alkohol, Obst und Gemüse sowie von Fisch ableiten [92].
Im 1992 von Dolecek veröffentlichten "Multiple Risk Factor Intervention Trial" (MRFIT) wurden 12 866 Männer mittleren Alters hinsichtlich der Primärprävention der koronaren Herzerkrankung beobachtet [93]. In die Untersuchung ging der Einfluss verschiedener Risikofaktoren und die Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren über eine Zeitraum von 10,5 Jahren ein. Die MRFIT-Studie zeigte bei guter Versorgung mit Omega-3-Fettsäuren eine deutliche Abnahme der kardiovaskulären Mortalität.
Zwischen 1971 und 1988 beobachteten Kromhout et al. 272 Patienten einer Rotterdamer Praxis hinsichtlich des protektiven Effektes von Fischkonsum auf die Mortalität der koronaren Herzerkrankung [94]. Auch hier zeigte sich für die Konsumenten von Fisch eine Halbierung des Risikos, an den Folgen der koronaren Herzerkrankung zu sterben.
1995 wurde in den USA von Morris et al. mit der "Physicians' Health Study" an über 20 000 Teilnehmern der Rückgang des Herztodes bei hoher Zufuhr von Omega-3-Fetten als praktische Konsequenz der bekannten Lipidsenkung unter Zufuhr von Omega-3-Konzentraten bestätigt [95]. Zu vergleichbaren Ergebnissen kamen Rodriguez et al. bei starken Rauchern im Rahmen des Honolulu Heart Program, in das zum Zeitpunkt der Veröffentlichung 8006 Teilnehmer eingeschlossen waren [96].
Gleichfalls 1995 wurde die prospektive epidemiologische Studie (Health Professionals' Folloomega-up Study) von Ascherio et al. publiziert, in deren Verlauf 44 895 männliche Angehörige der Gesundheitsberufe über sechs Jahre auf die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei regelmäßigen Fischmahlzeiten geprüft wurden [97]. In der Tat hatten die Probanden mit mehr oder minder regelmäßigen Fischmahlzeiten gegenüber den "Nichtfischessern" ein relatives kardiovaskuläres Todesfallrisiko von nur 0,74. Das Risiko nahm jedoch mit zunehmender Menge an verzehrtem Fisch nicht weiter ab. Erstaunlicherweise wurde in der Gruppe der Probanden mit hohem Fischkonsum ein höherer Anteil an Bypass-Operationen festgestellt. Katan weist darauf hin, dass die Gruppe der "Fischesser" im Vergleich zu den Probanden mit niedrigem Fischkonsum generell ein höheres Gesundheitsbewusstsein hatten. Der bessere gesundheitliche Grundzustand erleichtert natürlich die frühzeitige und erfolgreiche Behandlung arteriosklerotischer Beschwerden durch Bypass oder Koronarangiographie, was die Zahl der nichttödlichen kardiovaskulären Zwischenfälle in dieser Gruppe nach oben treibt [98].
Ein überzeugendes Ergebnis lieferte auch die unter Lipidologen und Kardiologen auf ein breites Echo stoßende GISSI-Studie [42]. In dieser mehrarmigen Präventionsstudie erhielten 11 324 Patienten, die drei Monate zuvor einen Herzinfarkt erlitten hatten, über einen Zeitraum von 3,5 Jahren täglich entweder Kapseln mit 1 g Omega-3-Fettsäuren (Prüfpräparat: Omacor®), 300 mg Vitamin E, eine Kombination aus beidem oder Plazebo. Bei den Omega-3-Patienten sank das Gesamtsterberisiko um 20% gegenüber Plazebo. Damit schützen Omega-3-Fettsäuren nahezu in gleichem Maße wie die in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen bereits etablierten Statine. Zunächst erstaunlich erschien die Tatsache, dass Vitamin E, das in einer weiteren Kontrollgruppe verabreicht wurde, keinen Effekt auf die Mortalität von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatte. Begründet wird dies mit dem fortgeschrittenen Entwicklungsstadium der Erkrankung: Vitamin E kann seine herzschützenden Effekte nur zu einem frühen Zeitpunkt der Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen optimal ausüben. Omega-3-Konzentrate wirken im Gegensatz dazu offensichtlich auch dann noch, wenn es eigentlich schon zu spät ist. Dieses auch für die Forscher unerwartet positive Ergebnis ist umso erstaunlicher, als das italienische Patientenkollektiv aufgrund der mediterranen Ernährungsgewohnheiten bereits eine relativ gute Versorgung mit Omega-3-Fettsäuren aufwies. Für Länder mit einem geringeren Konsum an Meeresfrüchten sind daher möglicherweise noch deutlich bessere Resultate zu erwarten.
Die Ergebnisse der erst kürzlich vorgestellten Shanghai-Studie [99] ermöglichen nunmehr einen direkten Vergleich. Auf der 40. Jahrestagung der American Heart Association stellten Yuan et al. die Ergebnisse einer prospektiv angelegten, epidemiologischen Langzeitstudie vor, durchgeführt auf dem chinesischen Festland in Shanghai. An mehr als 18 200 männlichen Personen wurde der Einfluss einer erhöhten Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren auf die Reduktion des Risikos tödlich verlaufender Herzinfarkte untersucht. Während eines Beobachtungszeitraumes von über 12 Jahren verminderten Omega-3-Fette in hohen Dosen signifikant das relative Risiko eines tödlichen Infarktes um 60 bis 70% gegenüber der Vergleichsgruppe – und dies sogar nach Korrektur um andere Risikofaktoren. Die Autoren der Shanghai-Studie vermuten eine maßgebliche Beteiligung der ausgeprägt antiarrhythmischen Effekte von Omega-3-Fettsäuren an den Mechanismen der Vorbeugung des Herztods.

Die frühzeitige und ausreichende Versorgung mit Omega-3-Fettsäuren, insbesondere bei Diabetikern, könnte dazu beitragen, das Gespenst des "Killers Nr. 1", der Herz-Kreislauf-Erkrankungen, auch bei uns so zu bannen, wie es bei den kanadischen Inuit beobachtet wurde, als ihre traditionelle, Omega-3-Fettsäuren-reiche, Fisch-basierte Kost noch vorherrschend war. Mit dem Übergang zur westlichen, Omega-3-Fettsäuren-armen Kost wird leider auch bei den Inuit ein rapider Anstieg der Diabetesprävalenz verzeichnet [100].

Diabetiker profitieren in besonderem Maße

Vor Einführung der Omega-3-Fettäuren als Triglycerid-senkende Medikation war die einzige Möglichkeit der Kontrolle erhöhter Triglycerid-Werte bei Hyperlipidämie vom Typ V eine strikte und in der Praxis oft unmögliche Einhaltung diätetischer Maßnahmen. Omega-3-Konzentrate bieten eine wichtige zusätzliche Option. Die Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren trägt nicht nur dazu bei, die Triglyceride zu senken. Auch die nach fetthaltigen Mahlzeiten übliche Chylomikronämie wird bei gleichzeitiger Einnahme von Omega-3-Konzentraten reduziert. Möglicherweise werden hierbei Chylomikronen schneller abgebaut und verwertet [65].

Insbesondere Diabetiker, die aufgrund ihrer Erkrankung in typischer Weise unter Herz-Kreislauf-Beschwerden und Fettstoffwechselstörungen zu leiden haben, profitieren von den sich sinnvoll ergänzenden Effekten der Omega-3-Fettsäuren auf Blutfette, Blutdruck und Durchblutung, aber auch von deren entzündungshemmenden Eigenschaften in besonderem Maße.

Standardisierte Omega-3-Konzentrate als Mittel der Wahl

Um einen signifikanten kardiovaskulären Schutzeffekt zu erzielen, ist allerdings die regelmäßige Einnahme ausreichend hoher, kontrollierbarer Omega-3-Dosen erforderlich, und dies über einen längeren Zeitraum. Die notwendigen Mengen können bei erhöhtem Bedarf, wie er im Fall des Diabetes vorliegt, über die Nahrung allein nicht zugeführt werden. Der gelegentlich als Hausmittel zur Herz-Kreislauf-Prophylaxe verwendete Lebertran enthält zwar auch Omega-3-Fettsäuren, diese sind allerdings nicht auf einen genau definierten Gehalt hin standardisiert. Lebertran enthält zudem hohe Dosen der fettlöslichen Vitamine A und D. Bereits bei Dosisäquivalenten, die der empfohlenen Tagesdosis von ca. 1 g Omega-3-Fettsäuren entsprechen, wird die Tagesdosen-Höchstgrenze für diese beiden Vitamine überschritten und läge dann im rezeptpflichtigen Bereich. Zum sicheren und, was die Dosierung anbelangt, kontrollierbaren Einsatz in Therapie und Prophylaxe sollte daher stets auf klinisch in ihrer Wirksamkeit belegte Omega-3-Konzentrate in Form standardisierter, apothekenpflichtiger Arzneimittel zurückgegriffen werden. Für die ärztliche Verordnung kommen ohnehin nur solche Präparate infrage.

Fazit

Bestimmten Hypertriglyceridämien kommt als Risikofaktor für das Auftreten klinischer kardialer Ereignisse eine wesentliche Bedeutung zu. Das Risiko findet sich besonders ausgeprägt bei gleichzeitig vorliegendem Diabetes mellitus und metabolischem Syndrom.

Neben diätetischen Maßnahmen wie Alkoholkonsum und Einschränkung einfacher Zucker – was der Diabetiker ohnehin einhalten sollte – muss deshalb sehr häufig auf medikamentöse Maßnahmen zurückgegriffen werden. Omega-3-Fettsäuren zeichnen sich durch eine hocheffiziente Beeinflussung vor allem der Trigyceride aus. Die zusätzlichen, sich sinnvoll ergänzenden Effekte auf Blutdruck, Herzmuskelzelle, Gefäßwand sowie auf die Fließeigenschaften des Blutes und Entzündungsprozesse sind gerade beim Diabetes von besonderem Wert.

Die diabetische Stoffwechsellage wird nicht ungünstig verändert, wie eine kürzliche Metaanalyse zeigte [101]. Für die Wirkung der Omega-3 Fettsäuren muss kein anderer Nahrungsbestandteil verändert werden, sie wirken allein bei zusätzlicher Verabreichung, sind also optimal als Supplement. Wegen ihres äußerst positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses und der soliden klinischen Datenlage können Omega-3-Konzentrate daher als ein Mittel der Wahl in der Behandlung der Hyperlipidämie beim Diabetiker betrachtet werden.

Kastentext: Mikroangiopathien bei Diabetes mellitus

Diabetische Neuropathie
Diabetische Nephropathie
Diabetische Retinopathie

Kastentext: Risikofaktor Triglyceride

Neben Bluthochdruck, Rauchen und der LDL-Hypercholesterinämie zählen bestimmte Hypertriglyceridämien zu den wichtigsten Risikofaktoren für den Herzinfarkt, speziell bei Diabetes mellitus [2]. Auf den Stellenwert, den Triglyceride als unabhängiger koronarer Risikofaktor einnehmen, wurde bereits in der multinationalen "WHO-Studie der Gefäßerkrankungen bei Diabetes" aufmerksam gemacht. Im Gegensatz zum "Risikofaktor Cholesterin" finden die von Triglyceriden (Neutralfetten) ausgehenden Risiken allerdings noch immer zu wenig Beachtung. Nahezu alle Diabetiker weisen zu hohe Blutfettwerte auf, in ca. 80% dieser Fälle handelt es sich dabei um eine Hypertriglyceridämie. Diese lässt sich medikamentös nur schwierig behandeln. Viele lipidmodulierende Medikamente senken zwar das LDL-Cholesterin, haben aber keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Triglyceride.

Kastentext: Volkswirtschaftliche Aspekte des Diabetes mellitus

Die Behandlung des Diabetes mellitus zählt zu den größten Einzelkostenblöcken im deutschen Gesundheitswesen.

Allein in Deutschland schätzt man die Zahl der Typ-2-Diabetiker auf 5 bis 8 Millionen, die der Typ-1-Diabetiker auf ca. 200 000.
Die Ausgaben der Krankenkassen liegen für Typ-1-Diabetiker bei 2,4 bis 2,8 Mrd. DM pro Jahr, für Typ-2-Diabetiker bei 18,5 Mrd. DM.
Pro Typ-1-Patient und Monat rechnet man mit reinen Insulinkosten von 1500 DM.
Bei diabetesbedingten Komplikationen, insbesondere bei Folgen der Angiopathien (Dialyse, Amputationen etc.), können diese Basiskosten schnell auf über 20 000 DM pro Monat anwachsen.

Nicht nur für den Patienten, sondern auch für das Gesundheitssystem ist eine frühzeitige Prävention daher von höchster Bedeutung [3].

Fußnoten ¹ Beispiele für zugelassene Arzneimittel in der Indikation Lipidsenkung sind die Präparate Eicosan® 500 mit 500 mg Omega-3-Konzentrat pro Kapsel sowie Eicosan® 750 und Eicosapen® mit jeweils 750 mg Omega-3-Konzentrat pro Kapsel. Die Arzneimittel enthalten jeweils 18% Eicosapentaensäure und 12% Docosahexaensäure als Hauptbestandteile. ² Heutiger Name: Eicosan®. ³ Politisch korrekte Bezeichnung der bei uns üblicherweise "Eskimo" genannten Volksgruppe.

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Die Hypertriglyceridämie, eine zu hohe Konzentration von Fettsäuren im Blut, zählt zu den wichtigsten Risikofaktoren für Herzinfarkt, insbesondere bei Personen mit Diabetes mellitus. Omega-3-Fettsäuren wie z. B. die Eicosapentaensäure (EPA) senken die Triglyceridwerte und üben darüber hinaus auch auf andere kardiovaskuläre Risikofaktoren einen positiven Einfluss aus.

DAZ 2001, Nr. 15, S. 43, 08.04.2001

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