H. Blume et al.Qualität von Omeprazol-Präparaten &

In allen Fällen handelt es sich um magensaftresistent überzogene Formen mit einer Dosierung von 20 mg Omeprazol. Die Präparate wurden zur gleichen Zeit über den Handel bezogen und während der gesamten Studie unter konstanten Lagerungsbedingungen bei 20 °C aufbewahrt.

Bei einer im Vorfeld zu dieser Studie durchgeführten Überprüfung der pharmazeutischen Qualität der Produkte (Identität, Reinheit, Gehalt) hatten sich keine Anhaltspunkte für Abweichungen von den üblichen Qualitätsstandards ergeben.

In-vitro-Freisetzung

Die Untersuchungen wurden unter Lichtschutz (Braunglas) mit Hilfe der Paddle-Apparatur (Typ DT80, Firma Erweka, Heusenstamm) bei 37 °C und 75 Umdrehungen pro Minute an jeweils 6 Prüflingen durchgeführt. Die quantitative Bestimmung der freigesetzten Omeprazolmengen erfolgte über HPLC (LC-10AS, Shimadzu, Kyoto/Japan mit GINA 160, Gynkotek/Dionex, Idstein) unter UV-Detektion (Diodenarray-Detektor UVD 320S, Gynkotek/Dionex, Idstein) bei 302 nm.

Die Methode zur Bestimmung der In-vitro-Freisetzung war in Anlehnung an die allgemeinen Vorgaben der USP 24 [13] für Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung (Delayed Release Articles – General Drug Release Standards, Section 724, United States Pharmacopeia) entwickelt worden. Dementsprechend wurde die Wirkstofffreisetzung zunächst für 2 Stunden bei pH 1 (750 ml 0,1 N Salzsäure) untersucht. Anschließend wurde durch Zugabe von 250 ml 0,2 M tribasischer Natriumphosphatlösung auf pH 6,8 umgepuffert und die Freisetzung aus den Formlingen über weitere 45 Minuten in einem Endvolumen von 1000 ml geprüft.

Bei der HPLC-Methode handelte es sich um ein in Anlehnung an die Gehaltsbestimmung der USP 24 entwickeltes Reversed-Phase-Verfahren mit isokratischer Trennung an einer C8-Säule unter Verwendung einer Mischung aus Natriumphosphatpuffer und Acetonitril als mobiler Phase.

Die Auswertung erfolgte durch Vergleich mit einem externen Standard, wobei die Linearität der Kalibrierfunktion über einen Konzentrationsbereich, der einer Freisetzung von 10 bis 130% entspricht, abgesichert war. Die Bestimmungsmethode wurde gemäß den ICH-Vorgaben bezüglich Linearität, Selektivität, Präzision, Wiederfindungsrate und Bestimmungsgrenze validiert. Im Rahmen dieser Tests bestätigte sich auch die bekannte Instabilität von Omeprazol in sauren Lösungen. Die Freisetzung des Wirkstoffs bei pH 1 wurde daher zusätzlich über Quantifizierung der Spaltprodukte verfolgt. Omeprazol ist jedoch auch bei pH 6,8 nicht dauerhaft stabil. Der Abbau verläuft jedoch hier bei Zimmertemperatur deutlich langsamer, sodass nach Verdünnen der entnommenen Proben mit mobiler Phase (1 : 8,3) innerhalb von 36 Stunden keine Veränderungen festgestellt werden konnten. Durch diese Art der Aufbereitung konnte ein relevanter Einfluss der substanzspezifischen Instabilität auf die Freisetzungsbefunde ausgeschlossen werden.

Prüfung auf Ähnlichkeit der Freisetzungsprofile

Die für die verschiedenen Prüfpräparate erhaltenen Freisetzungsprofile wurden gemäß der CPMP Note for Guidance [15] mit Hilfe der f2-Gleichung [14] auf Ähnlichkeit geprüft. Bei einem f2-Wert von über 50 wird eine "ausreichende" Ähnlichkeit angenommen. Ein solcher Nachweis der Ähnlichkeit gilt jedoch nur als valide, wenn mindestens drei Messwerte einbezogen werden können, von denen maximal einer höher als 85% liegt. Bei einer Wirkstofffreisetzung von mehr als 85% innerhalb von 15 Minuten werden die Freisetzungsprofile ohne statistische Berechnung (f2-Faktor) als vergleichbar angesehen [15].

Ergebnisse

In saurem Milieu wurde bei keinem der Prüfpräparate innerhalb der zweistündigen Versuchsdauer eine messbare Freisetzung des Wirkstoffs festgestellt. Die analytisch nachweisbaren Konzentrationen an Muttersubstanz bzw. ihren Spaltprodukten lagen in allen Proben jeweils unterhalb der Bestimmungsgrenze von 0,06 µg/ml.

Die nach anschließender Umpufferung bei pH 6,8 erhaltenen Freisetzungsprofile sind in den Abbildungen 1 (Mittelwertskurven) bzw. 2 (Einzelprofile) dargestellt. Die in den Abbildungen angegebenen Zeitpunkte entsprechen den Zeiten der Probenahme nach der Umpufferung.

Die Mittelwertskurven (Abb. 1) lassen deutliche Unterschiede zwischen den verschiedenen Prüfpräparaten erkennen. Diese betreffen nicht nur die Geschwindigkeit, sondern z. T. auch das Ausmaß der Freisetzung. Der bei den sehr schnell freisetzenden Produkten nach Erreichen der Kurvenmaxima zu späteren Prüfzeitpunkten beobachtete leichte Abfall der Konzentrationen ist vermutlich auf den Umstand zurückzuführen, dass der Wirkstoff Omeprazol im Prüfmedium nicht stabil ist und einem allmählichen Abbau unterliegt.

Wie die in Abbildung 2 dargestellten Einzelprofile verdeutlichen, spiegeln die Mittelwertskurven die biopharmazeutischen Eigenschaften der betreffenden Fertigarzneimittel in geeigneter Weise wider. Die für die 20 bzw. 30 Minuten-Werte berechneten relativen Standardabweichungen betragen für die beiden Prüfchargen bei Antra Mups 20 mg Kapseln 5,0 und 3,1% bzw. 2,8 und 3,1%, bei Antra 20 mg Kapseln 1,4 und 1,0% bzw. 3,5 und 2,8%, bei Omeprazol AZU 20 mg Kapseln 2,2 und 2,1% bzw. 1,8 und 1,7% sowie bei Omep 20 mg Kapseln 8,1 und 7,9% bzw. 7,6 und 7,1%.

Zwischen den beiden jeweils untersuchten Chargen der einzelnen Fertigarzneimittel wurden keine nennenswerten Abweichungen beobachtet. Diese Feststellung wird bei den langsamer freisetzenden Produkten durch die mit Hilfe der f2-Gleichung berechneten Ähnlichkeitsfaktoren (Antra Mups: 81, Omep: 79) zusätzlich bestätigt.

Die Freisetzungsprofile der beiden Chargen der schneller freisetzenden Präparate Antra 20 mg bzw. Omeprazol AZU 20 mg Kapseln sind aufgrund der Freisetzungsraten von mehr als 85% nach 15 Minuten ohnedies als vergleichbar anzusehen. Dabei fallen allerdings die etwas größeren Divergenzen bei den beiden Antra-Chargen auf, die sich jedoch z. T. durch den Umstand erklären lassen, dass es sich hier um Importe aus unterschiedlichen Herkunftsländern handelt.

Angesichts dieser Ähnlichkeit der Chargenmuster wurden für den Vergleich der verschiedenen Produkte untereinander jeweils die Mittelwerte beider Prüfchargen herangezogen, da diese für die biopharmazeutischen Eigenschaften der Arzneimittel als repräsentativ anzusehen sind. Die betreffenden Mittelwertskurven sind in Abbildung 3) graphisch dargestellt.

Aufgrund dieser Freisetzungsprofile lassen sich die Prüfpräparate in zwei Gruppen mit deutlich unterschiedlichen biopharmazeutischen Eigenschaften einteilen. Die Präparate Antra 20 mg Kapseln und Omeprazol AZU 20 mg Kapseln sind durch eine sehr rasche Auflösung des Wirkstoffs gekennzeichnet, die nach 10 bzw. 20 Minuten praktisch vollständig ist. Da in beiden Fällen die Freisetzung bereits nach 15 Minuten über 85% beträgt, sind diese Präparate als "ähnlich" einzustufen.

Dagegen setzen die beiden anderen Fertigarzneimittel den enthaltenen Arzneistoff deutlich langsamer frei. Nach 10 Minuten sind in diesen Fällen erst weniger als 50% aufgelöst. Während anschließend bei Antra Mups 20 mg Tabletten die Freisetzung nach 20 Minuten 85% beträgt und nach 30 Minuten praktisch vollständig ist, wurden für Omep 20 mg Kapseln deutlich niedrigere Werte (65% nach 20 und 71% nach 30 Minuten) registriert und auch nach 45 Minuten waren hier erst 76% des Wirkstoffs in Lösung gegangen.

Zwischen den Präparaten der Gruppe mit schneller Wirkstoffauflösung und den Produkten mit langsamerer Freisetzung besteht keine Ähnlichkeit. Diese bereits aus dem Verlauf der Dissolutionsprofile abzuleitende Schlussfolgerung wird durch die Berechnung von Ähnlichkeitsfaktoren nach der f2-Gleichung grundsätzlich bestätigt.

Für den Vergleich der Antra 20 mg Kapseln mit Antra Mups 20 mg Tabletten bzw. Omep 20 mg Kapseln wurden f2-Werte von 33 bzw. 28 und für den Vergleich von Omeprazol AZU 20 mg Kapseln mit Antra Mups 20 mg Tabletten bzw. Omep 20 mg Kapseln solche von 28 bzw. 23 berechnet. Dabei wurde jeweils eine 30-minütige Freisetzung betrachtet, wodurch (abweichend von den zum Beleg der Ähnlichkeit definierten Kriterien) z. T. mehr als ein über 85% liegender Wert in die Berechnungen einging.

Diskussion

Die im Rahmen der vorliegenden Studie exemplarisch an vier Handelspräparaten erhobenen Befunde lassen erkennen, dass sich die am Markt befindlichen Omeprazol-Produkte z. T. deutlich in der Wirkstofffreisetzung unterscheiden. Eine abschließende Bewertung der zwischen den Produkten beobachteten Unterschiede erscheint allerdings aufgrund der ausschließlich in vitro erhobenen Befunde nicht möglich, da weder für den Wirkstoff Omeprazol selbst noch für die untersuchten Zubereitungen Erkenntnisse zur In-vitro/in-vivo-Korrelation aus der Literatur bekannt sind. Eine Beurteilung der Austauschbarkeit der Präparate kann daher nur aufgrund von Befunden aus Bioäquivalenzstudien erfolgen, die bei magensaftresistent überzogenen Produkten im Rahmen der Zulassung auch grundsätzlich verlangt werden.

Über den Vergleich der aktuellen Handelsware hinaus ging es bei unserer Untersuchung um die Überprüfung von Befunden aus diversen Qualitätsvergleichen (Abb. 4), die in den letzten Jahren zu den Prüfpräparaten veröffentlicht [7, 9] und anschließend von verschiedenen Seiten z.T. heftig kritisiert worden waren [10 – 12]. Dabei wurden sowohl methodische Mängel angesprochen als auch Schlussfolgerungen bei der Bewertung der Präparate in Frage gestellt. In diesem Konflikt sollte durch die vorliegenden Untersuchungen zur Klärung beigetragen werden.

Durch die im Rahmen dieser Studie erarbeiteten Ergebnisse wurden die Befunde der früheren Untersuchungen für Omeprazol AZU und Omep im Wesentlichen bestätigt, wobei allerdings die von uns erhobenen Freisetzungswerte jeweils etwas höher lagen. Diese Abweichung könnte u.a. auf gewisse methodische Unterschiede (z. B. Rührgeschwindigkeit und analytisches Verfahren) zurückzuführen sein. (Ein weiteres in der Untersuchung von Petersen [9] getestetes und daher in Abbildung 4 ebenfalls dargestelltes Omeprazol 20 mg Kapselpräparat wurde von uns nicht berücksichtigt, da dieses inzwischen in der seinerzeit geprüften Zubereitungsform nicht mehr in den Handel gebracht wird.)

Dagegen differieren die Befunde bezüglich der beiden Antra 20 mg Präparationen erheblich stärker. Während die in den beiden früheren Untersuchungen [7, 9] für Antra Mups 20 mg Tabletten erhaltenen Freisetzungsprofile relativ ähnlich sind, zeigten die Antra 20 mg Kapseln in unserer Studie eine erheblich schnellere Wirkstoffauflösung. Auch für diese Abweichung sind möglicherweise vor allem methodische Unterschiede verantwortlich. Während wir in Anlehnung an das Arzneibuch mit der Paddle-Apparatur bei 37 °C und 75 UPM gearbeitet haben, wurden die Untersuchungen von Petersen [9] bei 23 °C und 100 UPM mit Hilfe eines Magnetrührers durchgeführt. Dieses ungewöhnliche, nicht arzneibuchkonforme Vorgehen hatte seinerzeit – nicht unverständlich – die Kritik hervorgerufen.

Darüber hinaus wurden die generischen Präparate von Petersen [9] nicht in einer gemeinsamen Untersuchung im Vergleich zu den Erstanmelderprodukten getestet, sondern in getrennten Studien und zudem mit unterschiedlichen Prüfbedingungen. Unter solchen Umständen ist jedoch ein direkter Qualitätsvergleich der Generika mit den Antra-Zubereitungen als Referenz nicht zulässig. Insofern können auch die von den Autoren u.a. aufgrund der in Abbildung 4 wiedergegebenen Resultate herausgestellten therapeutischen Vorteile der Referenzpräparationen [7] nicht nachvollzogen werden. Dieser Kritikpunkt trifft für die nun vorliegenden Befunde nicht zu, da in diesem Fall alle Handelspräparate mit einer einheitlichen Prüfmethodik bearbeitet wurden.

Zusammenfassung

Vier handelsübliche, magensaftresistent überzogene Omeprazol-Zubereitungen (je zwei Chargen von drei deutschen Präparaten sowie je eine Charge eines Parallelimports aus Italien und des belgischen Referenzproduktes) wurden unter Berücksichtigung der Vorgaben der USP 24 hinsichtlich ihrer biopharmazeutischen Eigenschaften verglichen.

Dabei zeigten alle Fertigarzneimittel einen ausreichenden Schutz gegen den Einfluss von Säuren, nach dem Umpuffern auf pH 6,8 ergaben sich jedoch z. T. beachtliche Unterschiede im Ausmaß und in der Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung: Während Antra Kapseln (Importware aus Italien bzw. Belgien, Hersteller: Astra Zeneca) und Omeprazol AZU 20 mg Kapseln nach dem Umpuffern eine vergleichbar schnelle Freisetzung zeigten, die innerhalb von 20 Minuten bereits über 90% betrug, verlief die Wirkstoffauflösung bei Antra Mups 20 mg Tabletten und Omep 20 mg Kapseln verzögert und war im letzteren Fall über den Untersuchungszeitraum hinweg nicht vollständig.

Diese Ergebnisse weichen z. T. von früher publizierten Befunden zur Wirkstofffreisetzung dieser Produkte ab. Dies gilt vor allem für die beiden Antra-Zubereitungen: Während in der Literatur über ein sehr ähnliches Freisetzungsverhalten berichtet worden war, erwiesen sich die Kapseln im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen als deutlich schneller freisetzendes Produkt im Vergleich zu den Antra Mups Tabletten.

Eine abschließende Bewertung der therapeutischen Vergleichbarkeit der untersuchten Produkte ist auf der Basis der vorliegenden Laborergebnisse schwierig, da bislang Informationen zu einer In-vitro-/In-vivo-Korrelation fehlen und folglich eine Extrapolation der Befunde zur In-vitro-Freisetzung auf die Verhältnisse beim Patienten nicht möglich ist.

Literatur [1] Blume, H., Ali, S.L. und M. Siewert: "Zur pharmazeutischen Qualität glibenclamidhaltiger Fertigarzneimittel", Pharm. Ztg. 137 (1992) 3144 – 3149. [2] B. Hauff: Krankenhauspharmazie 18 [1997] 384 – 388. [3] Blume, H., Krämer, J. und B. Böing: "Zur pharmazeutischen Qualität von Rytmonorm-300-Importpräparaten", Pharm. Ztg. 139 (1994) 908 – 912. [4] Marx, B., Keilhofer, D. und H. Blume: "Qualität von Furosemid-Präparaten", Pharm. Ztg. 141 (1996) 999 – 1005. [5] Krämer, J., Steinmetz, R. und H. Blume: "Captopril: Zubereitungen im Qualitätsvergleich", Pharm. Ztg. 141 (1996) 2762 – 2768. [6] Krämer, J., Cano-Biste, I., Wehle, S. und Bica, A.: "Importarzneimittel im Vergleich: Marvelon Tabletten", Pharm. Ztg. 143 (1998) 1026 – 1029. [7]Petersen, K.-U. und W. Schmutzler: "Protonenpumpenhemmer", Dtsch. Apoth. Ztg. 139 (1999) 64 – 65. [8] Meyer, H. und A. Juse: "Pharmazeutische Qualität von Omeprazol-Generika", Der Deutsche Apotheker 51 (1999) 135 – 138. [9] Petersen, K.-U.: "Freisetzung von Omeprazol aus Kapsel-Generika in vitro", Der Deutsche Apotheker 51 (1999) 213 – 217. [10] Leserbrief J. Fischaleck, Dtsch. Apoth. Ztg. 139 (1999), 636. [11] Stellungnahme K.-U. Petersen, Dtsch. Apoth. Ztg. 139 (1999), 636 – 637. [12] Leserbrief H. Blume, Dtsch. Apoth. Ztg. 139 (1999), 1079. [13] The United States Pharmacopeia 24, January 1, 2000. [14] Moore J.W. und H.H. Flanner: "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles", Pharm. Technol. 20 (1996) 64 – 74. [15] CPMP Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98), July 2001, Appendix IV.