Molecular Modeling von G-Proteinen

Eine große Anzahl therapeutisch wichtiger Rezeptoren ist bislang noch nicht strukturell fassbar. In solchen Fällen kommt der Entwicklung eines Rezeptormodells besondere Bedeutung zu, wie der Referent am Beispiel seines Prostacyclinrezeptormodells erläuterte.

Von den Prostacyclinagonisten zum Rezeptor

Prostacyclinagonisten wie Isotetralynaprost, Cicaprost, Nileprost oder Iloprost hemmen die Thrombozytenaggregation und können daher zur (Re-)Infarktprävention eingesetzt werden. Die Struktur des zugehörigen G-Protein-Rezeptors ist bis heute nicht aufgeklärt, sodass ein Rezeptor-basiertes Liganden-Design nur mithilfe eines Modells möglich ist.

Die Suche nach der bioaktiven Konformation ging aus von der Unterteilung der Prostacyclinagonisten in

• eine omega-Kette mit einer OH-Gruppe in Position 15 des aliphatischen Restes,
• eine alfa-Kette mit endständiger Carboxylatgruppe und
• einen für die Rigidität zuständigen mittelständigen Bicyclus.

Anhand der erhaltenen dreidimensionalen Strukturdaten und molekulardynamischer Berechnungen wurden dem Rezeptor sowohl lipophile und hydrophile als auch Donor- und Akzeptorzentren zugeordnet und diese in entsprechende Aminosäuren umgesetzt, sodass ein virtuelles Protein entstand. Die molekulardynamischen Kalkulationen berücksichtigen dabei, dass Moleküle verschiedene, mehr oder weniger energiereiche Konformationen annehmen.

Das erhaltene Modell wurde weiter verfeinert, indem die Agonisten in einem 3D-Gitternetz platziert und die einzelnen Gitterpunkte als Variablen für die Affinität zum Rezeptor angesehen wurden.

Grenzen des Molecular Modeling

Die Korrelation von Modell und Realität wurde anhand der Vorhersage der biologischen Affinität zu 15 bekannten Substanzen getestet. Dabei ergab sich eine Trefferquote von 77%. Der Ausreißer Nileprost war allerdings Anlass für den Referenten, über die Grenzen des Molecular Modeling nachzudenken.

Die erste Röntgenstrukturanalyse eines G-Proteins (Rinder-Rhodopsin) wurde übrigens im August 2000 publiziert. Obwohl in diesem Fall geringfügige Abweichungen vom bisherigen Modell (8 Helices, beta-Faltblatt) zu beobachten sind, kann man doch von einer guten Vorhersage sprechen.