Erhard Göres et al.Wann beginnt Ibuprofen zu wirken

Austauschbarkeit wirkstoffgleicher Präparate

Das Arzneimittelausgaben-Begrenzungsgesetz (AABG) ist am 23. Februar 2002 in Kraft getreten [1]. Obwohl es nicht die freiverkäuflichen Produkte betrifft, hat es auch für diesen Bereich die Diskussion um die Austauschbarkeit einzelner Präparate (Aut-idem-Regelung) verstärkt. Selbstverständlich müssen Gesichtspunkte einer "Guten Substitutionspraxis" auch bei OTC-Präparaten berücksichtigt werden [6]. Denn nur die Anwendung der dort formulierten Kriterien beim Austausch von Fertigpräparaten sichert die therapeutische Äquivalenz.

Ibuprofen und Schmerzbehandlung

Ibuprofen gehört neben Acetylsalicylsäure und Diclofenac zu den sauren antipyretisch-antiphlogistisch wirkenden Analgetika [8]. Es wirkt in den üblichen Dosierungen etwa 2,5- bis 3-mal stärker analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch als Acetylsalicylsäure. Der Wirkungsmechanismus besteht in einer reversiblen kompetitiven Hemmung der Cyclooxygenase, wobei Ibuprofen mit der Arachidonsäure um die Bindung am aktiven Zentrum des Enzyms konkurriert.

Durch die Hemmung der Cyclooxygenase wird die Prostaglandinsynthese verhindert und folglich eine Sensibilisierung der Nozizeptoren durch Prostaglandin E2 oder I2 verhindert. Neben diesem vorwiegend peripheren Angriffspunkt des Ibuprofens spielen auch zentralnervöse Angriffspunkte im Hinterhorn des Rückenmarks und in übergeordneten Strukturen der Schmerzleitung eine Rolle für dessen analgetischen Effekt.

Ibuprofen ist bei verschiedenen entzündlichen Schmerzen indiziert, wobei es keine Rolle spielt, welches Agens die Entzündung auslöst (z. B. rheumatoide Arthritis; Harnsäurekristalle bei Gicht, UV-Strahlen bei Sonnenbrand, Bakterien bei Zahnschmerzen, Plasmaexsudation bei Migräne). Je nach Art und Schwere der Erkrankung erhalten Erwachsene zwischen 200 und 2400 mg täglich, aufgeteilt in drei bis vier Einzeldosen. Ibuprofen ist rezeptfrei bis zu einer Einzeldosis von 400 mg.

Ibuprofen ist im Vergleich mit anderen nichtsteroidalen Analgetika relativ nebenwirkungsarm, was eine Ursache für seine außerordentlich häufige Anwendung ist [17]. Es steht an zweiter Stelle in der Verordnungshäufigkeit nichtsteroidaler Antiphlogistika [18].

Pharmakokinetik von Ibuprofen

Ibuprofen ist pharmakokinetisch gut untersucht. Wichtige Daten aus der neueren Literatur sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Aus physikochemischer Sicht bestehen die sauren Analgetika – also neben Ibuprofen auch Acetylsalicylsäure und Diclofenac – aus einem hydrophilen und einem lipophilen Teil, was wesentlich für ihre pharmakokinetischen Eigenschaften ist.

Ibuprofen ist praktisch unlöslich in Wasser, löst sich aber in verdünnten wässrigen Lösungen von Alkalihydroxiden und -carbonaten; das Na-Salz ist gut wasserlöslich. Auch in verschiedenen organischen Lösungsmitteln ist Ibuprofen gut löslich [5, 14]. Der pKa-Wert für Ibuprofen liegt bei 4,5, für Acetylsalicylsäure bei ca. 3,5 und für Ketoprofen bei 5,5 [10]. Bei therapeutischer Dosierung werden diese Substanzen hochgradig an Albumine gebunden. Mit steigender Dosierung nimmt der Anteil des nicht an Plasmaproteine gebundenen Wirkstoffs zu.

Saure Analgetika werden unterschiedlich schnell im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert, Ibuprofen vor allem im Dünndarm [8]. Entscheidende Voraussetzung für die Resorption ist die Wasserlöslichkeit [12]; diese ist bei Ibuprofen sehr stark pH-abhängig (Tab. 2). Sie hat bei pH 2 ein Minimum und steigt dann sehr stark an; oberhalb von pH 7 ist Ibuprofen praktisch frei in Wasser löslich. Andererseits hat die Lipidlöslichkeit ein Maximum zwischen pH 2 bis 4 und nimmt mit steigendem pH-Wert ab [11].

Die Nüchterneinnahme von 400 mg Ibuprofen führt zu maximalen Plasmakonzentrationen von ca. 34 µg/ml. Die Bioverfügbarkeit beträgt 80 bis 100%. Nach hepatischer Metabolisierung werden die pharmakodynamisch inaktiven Metaboliten hauptsächlich renal eliminiert. Im Organismus zeigen alle sauren Analgetika eine ungleiche Verteilung. Besonders hohe Konzentrationen treten in der Magenwand, in Leber, Niere, im Knochenmark und im entzündeten Gewebe auf. Für die Anreicherung im entzündeten Gewebe spielen verschiedene Mechanismen eine Rolle [10]:

• Entzündungen führen zu Kapillarschäden mit Extravasation von Plasmaproteinen mit daran gebundenem Ibuprofen. Da die Proteinbindung reversibel ist, kommt es zu einer Umverteilung in den Intrazellularraum.
• Dieser Prozess wird durch nichtionische Diffusion unterstützt.
• Saure pH-Werte im Entzündungsgewebe begünstigen die Anreicherung des Ibuprofens in diesem Gebiet.

Kastentext: Resorption von Ibuprofen

Ibuprofen wird nach peroraler Gabe rasch, nach rektaler Gabe langsamer resorbiert. Bei oraler Applikation liegen nach 1 bis 2 Stunden, bei rektaler Gabe nach ca. 4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen vor. Bei Einnahme nach dem Essen erfolgt die Resorption verzögert, die Spitzenkonzentrationen im Plasma sind dann niedriger. Wenn ein schneller Wirkungseintritt zur Schmerzbehandlung erwünscht ist, empfehlen sich oral anwendbare mit möglichst schneller Wirkstofffreisetzung.

Bioäquivalenzuntersuchung von Ibuprofen

Viele Untersuchungen belegen für Ibuprofen eine eindeutige Korrelation der Freisetzung in vitro zum Blutspiegelanstieg in vivo. Deshalb kann man bei schnell (und komplett) in vitro freisetzenden Präparaten auch einen schnellen Wirkungseintritt annehmen [9, 15]. Diese Aussage wird hinsichtlich tmax und Cmax auch von Davies [7] nach Aufarbeitung des umfangreichen Materials zur Pharmakokinetik von Ibuprofen gestützt.

In der Beurteilung der Pharmakokinetik von Ibuprofen gibt es allerdings auch Widersprüche. So wird in der Einschätzung des BfArM für verschiedene oral anwendbare Ibuprofenpräparate keine Bioäquivalenzuntersuchung gefordert [16]. Dagegen kommt Davies [7] zu dem Schluss, dass Ibuprofenpräparate wegen ihrer unterschiedlichen Kinetik nicht ohne weiteres austauschbar sind. Dennoch sollte man auch für Ibuprofen die für die Beurteilung der Pharmakokinetik schlecht löslicher Substanzen geltenden Kriterien berücksichtigen [3, 4]. Gleichfalls müssen die im Zusammenhang mit der Aut-idem-Regelung diskutierten Gesichtpunkte der "Guten Substitutionspraxis" berücksichtigt werden [6].

Kriterium Wirkungseintritt

Bei der Diskussion um die therapeutische Äquivalenz stehen oft Fragen der Wirkungsdauer (z. B. für Retardpräparate) im Vordergrund. Zur vollen Ausschöpfung des Wirksamkeitspotenzials eines Arzneistoffs ist aber der Wirkungseintritt ebenso wichtig. Zu diesem Zweck haben wir die Freisetzung von Ibuprofen aus verschiedenen Handelspräparaten in vitro über einen weiten pH-Bereich von 1,0 bis 7,2 gemessen. Bei der Ermittlung der Freisetzungsprofile wurde von uns besonderer Wert auf die Erfassung der ersten Phase der Inkubation gelegt, um Aussagen über das Einsetzen der Wirkung der Präparate zu gewinnen.

Material und Methode Ziel der Untersuchungen war es, die Freisetzungsprofile des Wirkstoffs verschiedener rezeptfreier Ibuprofen-Präparate unterschiedlicher galenischer Form in verschiedenen Prüfmedien über einen weiten pH-Bereich zu vergleichen. Alle Freisetzungsuntersuchungen wurden nach Ph. Eur. 3, Kapitel 2.9.3 [5] in einer Blattrührer-Apparatur der Fa. Erweka mit jeweils 6 Tabletten je Prüfmedium durchgeführt.

Die Bestimmung des Gehaltes an Ibuprofen in der Lösung erfolgte durch Messung der Absorption bei 264 nm. Für jedes Medium wurde arbeitstäglich eine Kalibrationskurve erstellt, auf deren Grundlage die Konzentrationen an Ibuprofen in den Prüflösungen der einzelnen Prüfzeitpunkte berechnet wurden. Diese sowie die ermittelten Freisetzungsraten (bezogen jeweils auf den deklarierten Sollgehalt an Ibuprofen als 100%-Wert) sind im folgenden Bericht dargestellt. Als Referenzmaterial wurde Ibuprofen der Firma Sigma (Produkt-Nr. I-7905, Charge 79H09391 mit Analysenzertifikat) verwendet.

Herstellung der Prüfmedien Medium 1 (pH = 1,0): Salzsäure 0,1 mol/l. Medium 2 (pH = 4,5): Phosphatpufferlösung pH = 4,5 R (0,05 mol/l). 6,8 g Kaliumdihydrogenphosphat wurden in 1000 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde überprüft und gegebenenfalls mit verdünnter Phosphorsäure oder Kaliumhydroxidlösung eingestellt. Medium 3 (pH = 6,8): Phosphatpufferlösung pH = 6,8 R. 77,3 ml einer Lösung von Natriummonohydrogenphosphat Dihydrat (0,2 mol/l = 35,6 g/l) und 22,7 ml einer Lösung von Citronensäure Monohydrat (0,1 mol/l = 21 g/l) wurden gemischt. Der pH-Wert wurde überprüft und gegebenenfalls mit verdünnter Phosphorsäure oder Natriumhydroxidlösung eingestellt. Medium 4 (pH = 7,2): Pufferlösung pH = 7,2 R. 250 ml Kaliumdihydrogenphosphat-Lösung (0,2 mol/l = 27,22 g/l) und 175 ml Natriumhydroxidlösung (0,2 mol/l = 8 g/l) wurden mit Wasser zu 1000 ml verdünnt. Falls erforderlich wurde der pH-Wert eingestellt.

Probenentnahme und Konzentrationsbestimmung Zur Ermittlung des Freisetzungsprofils wurden nach 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 und 30 Minuten jeweils 20 ml Probe entnommen und durch das gleiche Volumen an temperiertem Prüfmedium ersetzt. Die Bestimmung der Konzentration an Ibuprofen erfolgte UV-Vis-spektroskopisch nach Ph. Eur. 3, Kapitel 2.2.25 mit einem Specord M40 der Firma Carl-Zeiss-Jena bei 264 nm unter Berücksichtigung einer arbeitstäglich ermittelten Kalibrationsfunktion mit Referenzmaterial. Dazu wurde eine Stammlösung von ca. 4 g/l Ibuprofen in Methanol mit den jeweiligen Prüfmedien verdünnt.

Die zu den einzelnen Prüfzeitpunkten entnommenen Proben wurden sofort nach der Entnahme durch ein Membranfilter der Porenweite 0,45 µm filtriert, wobei die ersten drei Milliliter des Filtrates verworfen wurden. Das klare Filtrat ergab die Untersuchungslösung, deren Extinktion bei 264 nm gegen das Prüfmedium als Blindwert gemessen wurde.

Untersuchte Präparate Es wurden die in Tabelle 3 angegebenen vier handelsüblichen Präparate untersucht.

Ergebnisse und Bewertung

Freisetzung in Medium 1 (pH = 1,0) Die Wirkstofffreisetzungsprofile der vier geprüften Präparate in 0,1 molarer Salzsäure (37 °C, 50 U/min) sind in der Abbildung 1 dargestellt. Die Freisetzung von Ibuprofen erfolgt aufgrund seiner schlechter Löslichkeit bei diesem pH-Wert nur zu einem geringen Teil. Bei Eudorlin® extra, Spalt® liqua und Aktren® spezial wird nach 5 bis 20 min bei einer Freisetzungsrate von etwa 10% nahezu ein Plateau, d. h. der maximale Wert, erreicht; am schnellsten setzt Eudorlin® extra den Wirkstoff frei. Dagegen zeigt Dolormin® extra über den gesamten analysierten Zeitraum eine zunehmende Wirkstofffreisetzung und erreicht nach 30 min eine Freisetzungsrate von ca. 30%.

Freisetzung in Medium 2 (pH = 4,5) Die Wirkstofffreisetzungsprofile der vier geprüften Präparate in Phosphatpufferlösung pH = 4,5 (37 °C, 50 U/min) sind in der Abbildung 2 dargestellt. Auch bei diesem pH-Wert behindert die schlechte Löslichkeit von Ibuprofen dessen Freisetzung. Die Eudorlin®> extra Tabletten erreichen nach 10 Minuten ihre maximale Freisetzung bei etwa 20%. Die Spalt® liqua Kapseln und Dolormin® extra Tabletten setzen bedeutend mehr Wirkstoff frei, während die Aktren® Kapseln spezial eine Freisetzungsrate von weniger als 10% aufweisen.

Freisetzung in Medium 3 (pH = 6,8) Die Wirkstofffreisetzungsprofile der vier geprüften Präparate in Phosphatpufferlösung pH = 6,8 R (37 °C, 50 U/min) sind in der Abbildung 3 dargestellt. Hier setzt Eudorlin® extra den Wirkstoff Ibuprofen bereits nach 5 Minuten nahezu vollständig frei, während alle anderen geprüften Präparate den Wirkstoff deutlich langsamer freisetzen.

Freisetzung in Medium 4 (pH = 7,2) Die Wirkstofffreisetzungsprofile der vier geprüften Präparate in Pufferlösung pH = 7,2 R (37 °C, 50 U/min) sind in der Abbildung 4 dargestellt. Eudorlin® extra setzt den Wirkstoff in diesem physiologisch relevanten pH-Wert bereits nach 5 Minuten vollständig frei, während die vollständige Freisetzung bei den anderen Präparaten deutlich länger dauert.

Diskussion

Für alle untersuchten Präparate lässt sich eine deutliche pH-Abhängigkeit der Freisetzung des Wirkstoffs erkennen. Diese folgt der bekannten pH-abhängigen Wasserlöslichkeit des Ibuprofens [11]. Die pH-Abhängigkeit ist für Dolormin extra® geringer ausgeprägt, was sicher mit der besseren Wasserlöslichkeit des darin enthaltenen Lysinsalzes im Vergleich zur Ibuprofensäure der anderen Präparate zusammenhängt [9, 13].

Betrachtet man die Freisetzung des Wirkstoffs nach Inkubationsbeginn, so ergeben sich ebenfalls erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen Präparaten. Für Eudorlin extra^® ist bei pH 1,0, 6,8 und 7,2 das Maximum der Freisetzung bereits nach 5 Minuten erreicht (Abb. 1, Abb. 3 und Abb. 4).

Schlussfolgerungen

Welche Schlussfolgerungen können aus den Ergebnissen der In-vitro-Untersuchungen für die Wirksamkeit in vivo gezogen werden? Die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffs nach oraler Gabe wird u. a. durch seine Löslichkeit, seine Freisetzung aus der Arzneiform und seine Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt bestimmt. Die Absorption von Ibuprofen erfolgt rasch und vollständig; nach peroraler Gabe liegen nach 1 bis 2 Stunden maximale Plasmawerte vor [2, 7, 14].

Die Wasserlöslichkeit einer Substanz mit den physikochemischen Eigenschaften des Ibuprofens ist entscheidende Voraussetzung für deren Absorption im Dünndarm. Damit wird die Resorption von Ibuprofen durch seine Freisetzungsrate aus dem jeweiligen Präparat limitiert [12].

Da bei Analgetika oft ein schneller Wirkungseintritt erwünscht ist, haben hier schnell freisetzende Produkte einen therapeutischen Vorteil. Dies kann dann von besonderem Interesse sein, wenn durch das pathologische Geschehen eine Resorptionsverzögerung aus dem Magen-Darm-Kanal erfolgt, wie es für Ibuprofen bei Schmerzen beschrieben ist [8]. Bei Applikation eines schnell freisetzenden Präparates im Prodromalstadium bestehen günstigere Voraussetzungen für die vollständige Resorption als bei einem langsam freisetzenden Produkt.

Zusammenfassung

• Die Freisetzung des Wirkstoffs Ibuprofen aus vier verschiedenen Fertigpräparaten wurde in vitro bei den pH-Werten 1,0, 4,5, 6,8 und 7,2 untersucht.
• Bei der Ermittlung der Freisetzungsprofile wurde besonderer Wert auf die Erfassung der ersten Phase der Inkubation gelegt, um Aussagen über das Einsetzen der Wirkung der Präparate zu gewinnen.
• Die Freisetzungsrate war deutlich pH-abhängig.
• Aus den In-vitro-Untersuchungen können Rückschlüsse auf den Eintritt der Wirkung in vivo gezogen werden.
• Für die schnell freisetzenden Präparate wird ein therapeutischer Vorteil postuliert.

Literatur

[1] Gesetz zur Begrenzung der Arzneimittelausgaben der gesetzlichen Krankenversicherung (Arzneimittelausgaben-Begrenzungsgesetz – AABG). BGBl. Nr. 11 v. 22. 2. 2002; abgedruckt in Dtsch. Apoth. Ztg. 142, 1057 f. (2002). [2] Kommentar zum DAB 1996, 7. Lieferung 1997: Ibuprofen; in: Kommentar zum Europäischen Arzneibuch, Bd. II/4. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001. [3] EMEA: Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence 2001 (CPMP/EWP/QWP/1401/98). [4] FDA: Guidance for industry; bioavailability and bioequivalence, studies for orally administred drug products, Oct. 2000. [5] Europäisches Arzneibuch 3. Ausgabe 1997, Kapitel 2.9.3 Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Govi-Verlag, Eschborn 1997. [6] Blume, H., K. G. Brauer, T. Dingermann, E. Mutschler, I. Zündorf: Dtsch. Apoth. Ztg. 142, 1205, 2002. [7] Davies, N. M.: Clinical pharmacokinetics of ibuprofen: the first 30 years. Clin. Pharmacokinet. 34, 101 – 154 (1998). [8] Forth, W., D. Henschler, W. Rummel, U. Förstermann, K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Urban & Fischer, München/Jena 2001. [9] Geisslinger, G., K. Dietzel, H. Besler, B. Nuernberg, K. Brune: Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 27, 324 (1989). [10] Estler, C.-J.: Pharmakologie und Toxikologie, 5. Aufl., Schattauer Verlag, Stuttgart / New York 2000. [11] Ghosh, L. K., N. C. Ghogh, M. Chatterjee, B. K. Gupta: Drug Dev. Ind. Pharm. 24, 473 (1998). [12] Ishii, K., Y. Saitou, R. Yamada, S. Itai, M. Nemotot: Chem. Pharm. Bull. 44, 1550 (1996). [13] Luckow, V., R. Krammer, R. Traub: Arzneim.-Forsch. 42, 1339 (1992). [14] Martindale: The complete drug reference, 32. ed., Kathleen Parfitt (ed.). Pharmaceutical Press, 1999. [15] Wiesend, B.: Pharm. Ztg. Wiss. 135, 161 (1990). [16] Feiden: Arzneimittelprüfrichtlinien, 18. Erg.lfg. 2001, Kapitel 1.81 und 1.82. [17] Katzung, B. G.: Basic & Clinical Pharmacology, 8. ed., Lange medical books, McCraw-Hill 2001. [18] Schwabe, U., D. Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2001. Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg 2002.