Benfotiamin und Diabetes

Die Vorstufe des klinisch manifesten Typ-2-Diabetes bildet das Metabolische Syndrom. Abdominale Adipositas, Insulinresistenz mit begleitender Hyperinsulinämie, Dyslipoproteinämie und arterielle Hypertonie sind seine wichtigsten Symptome. Beim Typ-2-Diabetiker wirkt sich infolge der Insulinresistenz bereits der prädiabetische Zustand schädigend auf das vaskuläre System, die Gewebe und Organe aus. Daher sind häufig bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung mikro- oder makrovaskuläre Schäden nachweisbar. Die frühzeitige Diagnose der Insulinresistenz bzw. des Typ-2-Diabetes wird damit zur Achillesferse in der Prävention diabetischer Spätschäden (s. Kasten).

Pathobiochemische Mechanismen diabetischer Spätschäden

Die Pathogenese mikro- und makrovaskulärer Spätschäden des Diabetes ist ein multifaktorieller Prozess. Das größte Problem ist der zeitweise erhöhte und stark schwankende Blutzuckerspiegel, der sich auch durch orale Antidiabetika, Insulin oder Insulinanaloga nicht vollständig kontrollieren lässt. Gemeinsames Bindeglied der hyperglyk-ämiebedingten Spätfolgen ist die Induktion oxidativer und entzündlicher Prozesse, die vor allem auf eine Mehrproduktion von Superoxid-Radikalen (O2-) zurückzuführen sind.

Nach der "unifying hypothesis" von Brownlee und Hammes lässt die Überladung der Gefäß- und Nervenzellen mit Glucose (Hyperglykämie) und/oder Fettsäuren (Dyslipoproteinämie) den mitochondrialen Elektronentransport so sehr ansteigen, dass der kritische Grenzwert für das Membranpotenzial überschritten wird und in großer Menge reaktive Sauerstoffspezies (ROS) entstehen. Die Anflutung von Superoxid-Radikalen (O2-) führt zu einer oxidativen Aktivierung der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), die das glykolytische Enzym Glycerin-aldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) ribosyliert und inaktiviert (Abb. 1). Dadurch kommt es innerhalb des Glucoseabbaus zu einem Rückstau von Glycerin-aldehyd-3-Phosphat und Fructose-6-Phosphat, so dass Glucose vermehrt in vier pathobiochemischen Stoffwechselwegen umgesetzt wird:

• Aldose-Reduktase-Weg: toxische Akkumulation von Sorbitol in Nervenzellen (Polyolstoffwechsel),
• Aktivierung des Hexosamin-Weges, der über die Blockade des Pentose-Phosphat-Weges zu einer mitochondrialen Mehrproduktion von Superoxidradikalen (O2-) und einer zellulären Gluta-thion-Depletion führt,
• Aktivierung der Proteinkinase C durch intrazelluläre Akkumulation von Diacylglycerol (DAG)
• Gesteigerte nicht enzymatische Glykierung von Proteinen (Proteinglykosilierung, siehe auch unten) und Bildung von AGEs (Advanced Glycation End products) sowie
• Aktivierung des redox-sensitiven Transkriptionsfaktors NFkappaB (NFkB), der die Transkription und Expression proinflammatorischer Zytokine wie TNFα stimuliert.

Bemerkenswert ist, dass reaktive Sauerstoffspezies ebenfalls über die Aktivierung der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase und Apoptose-Induktion am Untergang der Insulin-sezernierenden Betazellen bei Diabetes mellitus beteiligt sind.

Thiamin-abhängige Transketolase – Schlüssel für neue Therapieoptionen

Die beiden über die mitochondriale ROS-Bildung angestauten Intermediärprodukte Glycerinaldehyd-3-phosphat und Fructose-6-phosphat können durch das körpereigene Entgiftungsenzym Transketolase zu Pentose-5-phosphat und anderen unschädlichen Zuckerbausteinen abgebaut werden. Das wasserlösliche Vitamin B₁ (Thiamin) steigert als physiologischer Biokatalysator der Transketolase deren Aktivität um 20 Prozent, dagegen erhöht das fettlösliche Thiamin-Prodrug Benfotiamin die Transketolaseaktivität um bis zu 400 Prozent. So hemmt es die vier pathobiochemischen Stoffwechselwege (s. o.), die für die Entstehung der gefürchteten Folgeerkrankungen des Diabetes mitverantwortlich gemacht werden.

Im Tierversuch verhinderte die orale Gabe von Benfotiamin bei Ratten mit Streptozotocin-induziertem Diabetes hocheffizient die Entwicklung einer diabetischen Retinopathie. Die Zahl azellulärer Kapillaren am Auge als Maß für eine Hyperglykämie-bedingte Schädigung des Endo-thels lag unter Benfotiamin nach 36 Wochen auf dem Niveau nichtdiabetischer Tiere, während ansonsten die Perizyten massiv zerstört wurden und eine Retinopathie induziert wurde. Ähnlich ermutigend sind die Ergebnisse tierexperimenteller Studien für die diabetische Nephropathie und Makroangiopathie. Wenn man die im Tierversuch eingesetzten Dosierungen auf den Menschen hochrechnet, ergibt sich eine Benfotiamin-Tagesdosis von 400 bis 600 mg.

AGE-Bildung – die "chemische" Uhr des Körpers

Bei der Maillard-Reaktion kondensiert Zucker (z. B. Glucose) zunächst reversibel mit Aminogruppen (-NH2) eines Proteins unter Bildung einer Schiffschen Base. Bei hohen Zuckerkonzentrationen und/oder hohen Temperaturen lagert sich die Schiffsche Base irreversibel zu nicht mehr abbaubaren Glykierungsendprodukten (Advanced Glycation End products, AGEs) um. AGEs verleihen nicht nur gebratenen Hähnchen ihre knusprige Haut oder dem Bier seine goldgelbe Farbe. Im menschlichen Körper spielen sie eine ätiologische Schlüsselrolle bei zahlreichen Alterungs- und Krankheitsprozessen wie Arteriosklerose, Alzheimer und Diabetes mellitus. Das bekannteste AGE ist das HbA1c, dessen Wert ein Maß für die Güte der Blutzuckereinstellung darstellt.

Ein einmal glykiertes Protein verliert seine physiologische Funktion. Da bei verschiedenen Spezies die Lebensdauer invers mit der Rate der AGE-Bildung korreliert, wird diese als "chemische Uhr" des Körpers betrachtet.

AGEs induzieren vaskuläre Dysfunktion

Von besonderer Bedeutung für die pathologische Wirkung der AGEs ist ihre Bindung an den AGE-Rezeptor (RAGE), der nahezu auf allen Zellen des menschlichen Organismus vorkommt. Dadurch kommt es über Sauerstoffradikale zu einer Kinase-abhängigen Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkB. Dieser wandert in den Zellkern und induziert über die Genexpression die Synthese von Proteinen, die stark inflammatorisch (z. B. TNF-α), koagulatorisch und vasokonstriktorisch (z. B. Endothelin-1) wirken (Abb. 2). Zugleich perpetuiert ein positiver Feed-back-Mechanismus zwischen NFkB und RAGE diese Reaktion. Die Folge ist eine chronisch entzündliche Reaktion des vaskulären Endothels, die bei Patienten mit Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie oder Niereninsuffizienz die mikro- und makrovaskulären Komplikationen verursacht.

Nahrungsmittel, die über längere Zeit gekocht, gebraten oder gegrillt wurden, sind besonders reich an AGEs. Mit durchschnittlich 89,2 AGE-Einheiten pro Gramm zählt gegrilltes Fleisch zu den AGE-reichsten Nahrungsmitteln. Frisches Obst und Gemüse ist dagegen ausgesprochen AGE-arm. AGEs sind möglicherweise für die erhöhte postprandiale Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Typ-2-Diabetikern verantwortlich.

Kürzlich wurde mit Hilfe der Laser-Doppler-Flowmetrie nachgewiesen, dass eine AGE-belastete Nahrung über Stunden die mikrovaskuläre Funktion bei Typ-2-Diabetikern verschlechtert und dass die vorherige Einnahme von Benfotiamin diesen Effekt komplett verhindert.

Wirksamkeit von Benfotiamin

Benfotiamin ist bereits jetzt orales Mittel der Wahl in der Therapie schmerzhafter peripherer Neuropathien. Seine Wirksamkeit bei ® mono 150) als auch für die Kombination mit Vitamin B₆ (milgamma® 100) durch vier randomisierte, plazebokontrollierte klinische Studien mit insgesamt 168 Patienten belegt worden. Hinzu kommen die positiven Ergebnisse von 15 offenen Studien mit insgesamt 608 Patienten, davon 13 Studien zur Behandlung von diabetischer und alkoholischer Polyneuropathie.

BEDIP-Studie

In der randomisierten, placebokontrollierten, bizentrischen, doppelblinden BEDIP-Studie führte die orale Gabe von 4 x 100 mg Benfotiamin pro Tag an Typ-1- und Typ-2-Diabetikern mit symptomatischer distal-symmetrischer Neuropathie innerhalb von drei Wochen zu einer signifikanten Verbesserung des Neuropathiescores (nach Katzenwald). Besonders deutlich war die Schmerzreduktion. Auch das Vibrationsempfinden, das mit Hilfe der Biothesiometrie an der oberen und unteren Extremität gemessen wurde, besserte sich in der Verumgruppe zunehmend, während die Werte in der Placebogruppe konstant blieben.

Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit unterstreichen auch die Ergebnisse der bisher größten mit Benfotiamin (milgamma®) durchgeführten Anwendungsbeobachtung. Dabei wurden die Befunde von Patienten mit diabetischer Polyneuropathie unterschiedlicher Schweregrade durch eine offene, multizentrische Befragung während neun Wochen dokumentiert. 86% der Patienten (n = 1154, Durchschnitts alter 63 Jahre) hatten einen Typ-2-Diabetes, 14% einen Typ-1-Diabetes; die durchschnittliche Krankheitsdauer betrug zehn Jahre.

Die therapeutischen Ergebnisse waren beeindruckend: Der Anteil der Patienten mit typischen Neuropathiebeschwerden wie Brennen, Taubheitsgefühl und Parästhesien im Fuß und Unterschenkel verringerte sich von 97,2% bei Beginn auf 33,6% nach neunwöchiger Therapie mit Benfotiamin (Abb. 3). Dabei zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit des Effekts von der Dosierung: Die Gabe von zweimal täglich 150 mg Benfotiamin (p. o.) erbrachte signifikant bessere Resultate als die Gabe von nur einmal 150 mg pro Tag.

Fazit

• Klinische Studien belegen, dass Benfotiamin antineuropathisch und analgetisch wirksam ist.
• Benfotiamin hemmt vier Hyperglykämie-bedingte pathologische Stoffwechselwege. Seine Wirksamkeit bei Hyperglykämie-bedingten Endothelschäden, bei autonomer (kardialer) Neuropathie sowie bei diabetischer Retinopathie und Nephropathie ist gut dokumentiert. Damit ist ein umfassender Rundumschutz durch Benfotiamin vor den typischen diabetischen Spätschäden an Auge, Herz, Hirn und Nerven zu vermuten.
• Da die bei hyperglykämischer Stoffwechsellage gebildeten AGEs auch bei der Pathogenese zahlreicher anderer Erkrankungen wie Arteriosklerose, Niereninsuffizienz, Morbus Alzheimer sowie bei normalen Alterungsprozessen eine Schlüsselfunktion spielen, könnte die Gabe von Benfotiamin auch hier sinnvoll sein.

Literatur beim Verfasser:

Apotheker Uwe  Gröber Rüttenscheider Straße 66, 45130 Essen