Neue Studie kann Zweifel nicht zerstreuen

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Herzinfarkt: Rosiglitazon unter Verdacht.

DAZ 2007, Nr. 22 S. 35 - 37

Diskussion um Rosiglitazon. BfArM: Beendigung der Behandlung nicht notwendig.

DAZ 2007, Nr. 23 S. 38

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"Eine definitive Antwort steht noch aus"

Im Mai dieses Jahres erschien im New England Journal of Medicine (NEJM) eine Metaanalyse von Nissen und Wolski zur Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen unter Rosiglitazon bei Kurzzeitstudien, ausgewertet wurden 42 aus 116 Phase-II-, -III- und -IV-Studien bei Typ-2-Diabetikern, die die Senkung von HbA_1c und Blutglucose als primäre Zielgröße hatten und kardiovaskuläre Ereignisse als Nebenwirkungen registrierten [1].

Bei diesem Vorgehen, das alle Schwächen einer sekundären Metaanalyse einschloss, wurde eine Odds Ratio für Herzinfarkte von 1,43 (95% CI: 1,03 bis 1,98; p = 0,03) beim Vergleich der Rosiglitazon-Gruppe zur Kontrollgruppe errechnet. Diese Nachricht schlug wie eine Bombe ein, denn viele Millionen Diabetiker wurden weltweit mit Rosiglitazon behandelt. Bereits die DREAM-Studie bei Prädiabetikern [2] und die ADOPT-Studie [3] hatten Hinweise auf eine Tendenz zu höheren kardiovaskulären Ereignisraten geliefert. Es kam in beiden Studien zu einer signifikanten Zunahme von Herzinsuffizienzen, jedoch nicht zu einem Anstieg letaler Herzinsuffizienzen. Es handelte sich vorwiegend um leichte Symptome von Rechtsherzinsuffizienz.

Kritisches Signal!

Nissen und Wolski [1] und alle Kommentatoren der Arbeit wiesen deshalb darauf hin, dass die Ergebnisse der Metaanalyse bei Kurzzeitanwendung zur Testung der blutzuckersenkenden Effizienz ein kritisches Signal, aber keinen definitiven Beweis für ein exzessives kardiovaskuläres Risiko bei Langzeittherapie liefern.

Zwischenanalyse sollte Klarheit bringen

Damit ergab sich die dringende Notwendigkeit, Studien zu evaluieren, die kardiovaskuläre Endpunkte als primäre Zielgröße unter "Real-life"-Bedingungen analysierten. Aus diesem Grunde entschloss sich das Steering Committee der RECORD-Studie eine Interimsanalyse mit einer Verlaufsbeobachtung von 3,75 Jahren im NEJM zu publizieren. RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardial Outcomes and Regulation of glycemia in Diabetes) ist eine randomisierte, multizentrische, offene Studie bei 4447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zu Beginn eine unzureichende Kontrolle unter Monotherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen hatten [4]. Die Patienten erhielten randomisiert zusätzlich Rosiglitazon oder die Kombination Metformin plus Sulfonylharnstoff. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur ersten Hospitalisierung wegen kardiovaskulärer Erkrankungen oder kardiovaskulärem Tod. Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse (nach 3,75 Jahren) wurde bei 217 Rosiglitazon-Patienten und bei 202 Kontrollpatienten ein Endpunktereignis registriert: OR 1,08 (95% CI: 0,89 bis 1,31). Lediglich die Infarktinzidenz zeigte eine leicht ansteigende Tendenz: 43 Infarkte unter Rosiglitazon und 37 in der Kontrollgruppe.

Wichtiger erscheint mir aber die Tatsache, dass sowohl die kardiovaskuläre Sterblichkeit (29:35) als auch die Gesamtsterblichkeit (74:80) unter Rosiglitazon in der Tendenz etwas geringer waren. Auch in der RECORD-Studie war die Zahl der Herzinsuffizienzen unter Rosiglitazon signifikant erhöht (38:17 Fälle). Die Autoren schlussfolgern daraus, dass RECORD keinen Hinweis erbrachte, dass Rosiglitazon in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen die Rate krankenhauspflichtiger kardiovaskulärer Komplikationen oder die Mortalität erhöht.

In den im gleichen Heft des NEJM erschienenen Kommentaren prominenter Diabetologen und Kardiologen [5, 6] wird auf mögliche Schwächen der RECORD-Studie mit der Schlussfolgerung verwiesen, dass die mögliche Erhöhung des kardiovaskulären Risikos durch Rosiglitazon mit RECORD nicht definitiv widerlegt ist.

Wie ist das kardiovaskuläre Risiko zu bewerten?

Eine definitive Bewertung ist zurzeit nicht möglich. Eine Metaanalyse über kardiovaskuläre Ereignisse, die als "adverse events" erfasst wurden, kann nur als wichtiger Anstoß zu einer kritischen Überprüfung der kardiovaskulären Sicherheit gewertet werden. Eine (hoffentlich) definitive Antwort werden erst die noch laufenden Großstudien mit Rosiglitazon und kardiovaskulären Ereignissen als primäre Zielgröße geben. RECORD gibt hierzu aber eine vorläufige positive Antwort.

Eins unterstreicht aber auch die Interimsanalyse von RECORD: Der Ausschluss von Patienten mit jeder Form von Herzinsuffizienz ist ein kategorischer Imperativ.

Was rate ich nunmeinem Patienten?

Rosiglitazon ist ein PPARγ-Agonist mit gut dokumentierter Effizienz zur Senkung erhöhter Blutzuckerwerte und Reduzierung der Insulinresistenz von Leber, Fettgewebe, Muskulatur und Endothel. Patienten, die bisher erfolgreich mit Rosiglitazon behandelt wurden und darunter eine HbA_1c -Senkung von > 0,5% erreichten, sollten auch weiter so behandelt werden. Besonders profitieren Typ-2-Diabetiker mit stark ausgeprägter Insulinresistenz, was typisch bei Komorbiditäten des metabolischen Syndroms ist. In jedem Falle sollte der Patient aber eine vorurteilsfreie Information über mögliche Risiken durch seinen Arzt erhalten. Letztlich ist eine individuelle Risiko/Nutzen-Abwägung bei Anwendung von Rosiglitazon, die das globale Risiko und die Komorbiditäten zur Grundlage hat, erforderlich. Gefragt ist die ärztliche Ars curandi. Das gilt mehr denn je bei der rasch wachsenden Zahl oraler Antidiabetika.

Prof. Dr. med. Markolf Hanefeld

Zentrum für Klinische Studien

Forschungsbereich Endokrinologie und Stoffwechsel

GWT-TUD GmbH

Fiedlerstraße 34

01307 Dresden