Schmerztherapie

Retardierte Opioide auf dem Prüfstand

Viele Präparate von gleichem Lohnhersteller – Durchbruchschmerzen eine Frage der Galenik?

Ein Interview mit Kuno Güttler

Retardierte Opioide sollen konstante Schmerzfreiheit über einen definierten Zeitraum garantieren. Dabei spielt die Galenik eine entscheidende Rolle. Wir wollten wissen, ob Wirkstoff-gleiche retardierte Opioide ohne Weiteres ausgetauscht werden können oder ob sie sich in relevanten Parametern unterscheiden. Bei unseren Recherchen sind wir auf verblüffende Ergebnisse gestoßen. Und Dr. med. Kuno Güttler vom Institut für Pharmakologie der Universität Köln auf eine einleuchtende Erklärung für ein interessantes Verordnungsverhalten von Schmerztherapeuten.

01_du_opioide.eps — **Halbwertsdauer und Halbwertszeit** Die Halbwertsdauer (HVD, HWD) gibt den Zeitraum an, in dem die Plasmakonzentration des Wirkstoffes über der halbmaximalen Konzentration liegt. Sie kann zur Charakterisierung von Retardpräparaten herangezogen werden und ist nicht zu verwechseln mit der Halbwertszeit. Die Halbwertszeit gibt die Zeitspanne an, in der die Konzentration eines Arzneistoffs auf die Hälfte des Ausgangswertes abfällt. Sie ist ein Maß für die Eliminationsgeschwindigkeit.

Quelle: Jaehde U et al: Lehrbuch der Klinischen Pharmazie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2003.

Die Therapie mit retardierten Opioiden ist ein wichtiger Baustein in der Behandlung chronisch schmerzkranker Patienten. Dabei sollen die Präparate eine möglichst gleichbleibende Schmerzlinderung garantieren. Doch hält die schmerzlindernde Wirkung immer wieder nicht bis zum nächsten Einnahmezeitpunkt an. Solche auch als End-of-dose-failure-Schmerzen beschriebenen Probleme bei retardierten Präparaten können durch eine unzureichende Galenik bedingt sein. Ob eine Retardierung über die gesamte Zeit zwischen den vorgesehenen Einnahmezeitpunkten ausreichende Wirkspiegel garantieren kann, lässt sich mit Hilfe der Halbwertsdauer (half value duration, HVD bzw. HWD) abschätzen. Sie gibt den Zeitraum an, in dem mindestens halbmaximale Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs vorliegen. Eine Angabe hierzu sucht man in den Fachinformationen retardierter Opioidpräparate meist vergeblich. Auch auf Nachfrage bei den Herstellerfirmen konnten wir diese Werte in der Regel nicht in Erfahrung bringen. Lediglich die Firma Krewel übermittelte Daten einer Studie, in der die Halbwertsdauer direkt gemessen wurde. Daher haben wir Dr. med. Kuno Güttler vom Institut für Pharmakologie der Universität Köln gebeten, für die DAZ die Halbwertsdauer anhand der vorliegenden Plasmaspiegelverlaufskurven von retardierten Opioiden zu ermitteln. Er hat sich dabei auf die Präparate beschränkt, die zweimal täglich, also alle zwölf Stunden verabreicht werden sollen. Die Ergebnisse finden Sie in Tabelle 1.

Tab. 1: Halbwertsdauer von Opioid-Retardpräparaten mit Zwölf-Stunden-Intervall-Einnahme. Die Bestimmung erfolgte meist händisch aus mittleren Plasmaspiegelverläufen. Die Angaben für Morphinpräparate beziehen sich in der Regel auf 30mg-Darreichungsformen nach Nüchterneinnahme (Kapanol ^® 50 mg)
Wirkstoff	Retardpräparat	Anbieter	Halbwertsdauer (HWD) [h]
Morphin	Morphanton^® Retard Tbl.	Juta Pharma	5.5
Morphin	M-beta^® Tbl.	betapharm	5.5
Morphin	Morphin Hexal^® Tbl.	Hexal	5.5
Morphin	Morphin AL retard Tbl.	Aliud Pharma	5.5
Morphin	Morphin-Puren^® Tbl.	Actavis	5.5
Morphin	Morphin-ratiopharm^® retard Tbl.	ratiopharm	5.6
Morphin	Morphinsulfat-GRY^® Tbl.	Teva/Gry	5.6
Morphin	Capros^® Kps.	Medac	5.8
Morphin	M-long^® Kps.	Grünenthal	5.8
Morphin	MST^® Retardtabletten	Mundipharma	6.3
Morphin	M-STADA^® retard Tbl.	Stada-Arzneimittel	6.3
Morphin	Morphin-HCl Krewel^® Tbl.	Krewel Meuselbach	8.3
Morphin	Kapanol^® Kps.	GlaxoSmithKline	13.0
Oxycodon	Oxycodon-HCl-ratiopharm^®	ratiopharm	9.4
Oxycodon	Oxygesic^®	Mundipharma	10.9
Hydromorphon	Palladon^® retard	Mundipharma	6,9

Ähnliche HWD-Werte

Die Halbwertsdauer ist auch ein wichtiger Parameter für die Austauschbarkeit retardierter Opioidpräparate. Ein Patient, der mit einem Präparat mit langer HWD eingestellt ist und im Zuge beispielsweise eines Austauschs im Rahmen der Rabattverträge auf ein Präparat mit kürzerer Halbwertsdauer umgestellt werden soll, ist in Bezug auf End-of-dose-failure-Schmerzen besonders gefährdet. Unter medizinischen und pharmazeutischen Gesichtspunkten wäre in solchen Fällen eine Substitution nicht zu vertreten. Doch wer erwartet hat, dass sich in diesem Punkt größere Unterschiede zwischen Anbietern von Originalpräparaten und Generika sowie zwischen den verschiedenen Generikaanbietern auftun werden, wird mit Erstaunen feststellen, dass sie meist gering sind und die Halbwertsdauer der meisten Morphin-Generika nahezu identisch ist.

Nach unseren Recherchen war dies auch nicht anders zu erwarten: Viele Firmen beziehen ihre retardierten Morphinpräparate von gleichen Lohnherstellern wie Ethypharm oder der zur Teva-Gruppe gehörenden Pharmachemie (Tab. 2).

Tab. 2: Retardierte Morphinpräparate und ihre Lohnhersteller (kein Anspruch auf Vollständigkeit).
Morphin- Retardpräparate	Lohnhersteller	Anbieter
M-beta^® Tbl.	Pharmachemie	Betapharm Arzneimittel GmbH
Morphanton® Tbl.	Pharmachemie	Juta Pharma GmbH
Morphin AL retard Tbl.	Pharmachemie	Aliud Pharma GmbH & CoKG
Morphin-Puren^® Tbl.	Pharmachemie	Actavis Deutschland GmbH & CoKG
Morphin-ratiopharm^® retard Tbl.	Pharmachemie	Ratiopharm GmbH
Morph Sandoz^® Tbl.	Pharmachemie	Sandoz Pharmaceuticals GmbH
Morphinsulfat-Gry^® Tbl.	Pharmachemie	Gry-Pharma GmbH
Morphin Hexal^® Tbl.	Salutas	Hexal AG
Capros^® Kps.	Rottendorf Pharma GmbH, Ethypharm	Medac
M-long^® Kps.	Ethypharm	Grünenthal GmbH
Morphin Hexal^® Kps.	Ethypharm	Hexal AG

Dr. med. Kuno Güttler beschäftigt sich schon seit längerer Zeit mit Fragen zur Galenik und Freisetzungskinetik von retardierten Opioiden und End-of-dose-failure-Schmerzen. Bei einem Expertengespräch der Firma Socratec R&D GmbH Oberursel im November 2007 hatte er anhand einiger Beispiele die Problematik dargestellt (s. DAZ 2007, 47 S. 49-50). Wir haben mit ihm über seine Erkenntnisse gesprochen.

DAZ: Herr Dr. Güttler, erläutern Sie uns noch einmal kurz, was der Sinn und Zweck der Retardierung von Opioiden ist?

Güttler: Die Retardierung von Opioiden soll primär die Wirkdauer verlängern und dadurch die Einnahmefrequenz verringern und somit die Compliance verbessern. Zusätzlich soll die verzögerte Freisetzung durch Verringerung der Fluktuationen, insbesondere von hohen Plasmakonzentrationen die Rate von unerwünschten Wirkungen senken.

DAZ: Wie lässt sich die Qualität eines Retardpräparates beurteilen?

Güttler: Zur qualitativen Beurteilung der Freisetzungskinetik von Retardpräparaten dienen verschiedene Messgrößen:

1. Die Halbwertsdauer (HWD) (engl.: half value duration) ist ein unkompliziertes Maß für die Verlängerung der Wirkdauer des Retardpräparates. Die HWD gibt den Zeitraum an, in dem die Opioidkonzentration über der halbmaximalen Konzentration (≥ 50% C_max) liegt. Die HWD wird in sog. Single-dose-Studien (Einmalapplikation) bestimmt.

2. Das Ausmaß der Fluktuationen der Plasmakonzentrationen bei Mehrfachapplikation, d. h. die Schwankungen zwischen dem maximalen (C_max) und dem minimalen Wert (C_min) der Plasmakonzentrationen, wird im Steady-State-Zustand des Opioids in sog. Multiple-dose-Studien erfasst.

Zur Bestimmung der Fluktuation, dem sog. PTF-Wert (Peak-Trough-Fluktuation) oder Fluktuationsindex (FI) werden verschiedene Terme benutzt wie beispielsweise:

PTF = [(C_max - C_min) / C_min]
PTF = [C_max - C_min]
FI = [(C_max - C_min) / AUC /τ] (τ = Dosierungsintervall)

Am gebräuchlichsten ist der prozentuale PTF-Wert:

PTF (%) = [(C_max - C_min) / C_Mittelwert] x 100

Die Diskussion über den optimalen Term ist noch nicht abgeschlossen.

Es muss ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass diese Parameter rein rechnerische Größen darstellen, die ein Indikator für die Qualität der Retardierung und nicht der analgetischen Wirksamkeit sind.

DAZ: Sie betonen, dass die Parameter HWD und PTF kein Maß für die analgetische Wirksamkeit sind. Welche Bedeutung haben sie dann für die Therapie?

Güttler: Da verschiedene klinische Studien zeigten, dass der Durchbruchschmerz bei Tumorschmerzpatienten unter Leitlinien-konformer Opioidanalgetika-Therapie bis zu 30% durch sogenanntes End-of-dose-failure bedingt war, also den vorzeitigen Verlust der Opioid-Analgesie, kann die Streuung der Halbwertsdauer von 5,5 bis 13,0 Stunden bei retardierten Opioidpräparaten mit deklariertem Zwölf-Stunden-Einnahmeintervall (vgl. Tab. 1) durchaus klinisch relevant werden. Zumal dem Arzt und Apotheker meist jegliche Information (z. B. HWD, PTF-Wert) über den Plasmakonzentrationsverlauf der Retardpräparate fehlen. So kann im Fall einer Substitution – sei es aus Budgetgründen, wegen fehlender Aut-idem-Markierung, aufgrund bindender KV-Verträge mit bestimmten pharmazeutischen Firmen oder wegen mangelnder Bevorratung seitens der Apotheke – das Problem des End-of-Dose-Schmerzes eskalieren. Natürlich ist es primär Aufgabe des behandelnden Arztes, den Durchbruchschmerz beim chronischen Schmerzpatienten zu erkennen und durch entsprechende Maßnahmen wie Verkürzung des Dosierungsintervalls zu beheben. Doch die bei den meisten Opioid-Retardpräparaten mangelhaften bzw. fehlenden Angaben in den Fachinformationen zur Beurteilung der Retardform-spezifischen Freisetzungskinetik erschweren dem Arzt unnötig eine suffiziente Schmerztherapie.

DAZ: Im Rahmen unserer Recherche sind wir darauf gestoßen, dass viele Generikafirmen sich gleicher Lohnhersteller bedienen ...

Güttler: Diese interessante Information erklärt Manches. Zum einen haben mehrere Retardpräparate von verschiedenen Firmen die gleiche (mäßige) Halbwertsdauer (HWD) und zum anderen beziehen sich die Daten in den Fachinformationen auf ein und dieselbe Bioverfügbarkeitsstudie.

So haben Zwölf-Stunden-Retardpräparate von Actavis, Aliud Pharma, betapharm, Grünenthal, Gry, Hexal, Juta Pharma, medac oder ratiopharm eine HWD um 5,5 bis 5,8 Stunden.

Dabei sind in den Fachinformationen die Plasmaspiegelverläufe von Actavis (Morphin-Puren^®) voll identisch mit Morphanton^®, M-beta^®, Morphin-ratiopharm^®-retard und Morphinsufat Gry^®. Bei Morphanton^® stimmen sogar die Angaben von t_1/2 an den Kurvenverläufen mit Morphin-Puren^® überein. Alle Daten stammen aus derselben Bioverfügbarkeitsstudie von 1992/93 an 24 männlichen Probanden. Dies gilt auch für Hexal und Aliud. Diese Firmen haben jedoch im Vergleich zu den erstgenannten eine andere (für sich aber identische) graphische Darstellung gewählt. Auch die Daten von Sandoz stammen offensichtlich aus dieser erwähnten Studie. Aufgrund des Darstellungsformates sind die Kurven von Sandoz für Morphin allerdings graphisch nicht auswertbar. Die Auswertung des aktiven Metaboliten Morphin-6-glucuronid (M-6-G) ergab hier eine HWD von 5.3 Stunden.

Mag aus Gründen der Gewinnmaximierung diese zentrale Produktion der Morphin-Retardpräparate optimal sein, aus pharmakokinetisch klinischen Gründen erscheint sie eher suboptimal bis schlecht.

DAZ: Opioid-Retardpräparate werden in verschiedenen Stärken angeboten. Welche Dosierungen lagen den von Ihnen ausgewerteten Plasmaspiegelkurven zugrunde?

Güttler: Das waren 30 mg bei allen Morphinpräparaten, außer 50 mg bei Kapanol, 20 mg bei Oxycodon und 4 mg bei Hydromorphon (Palladon^®). Aus der Arbeit von B. Hauff (Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz von retardierten Morphinpräparaten. Krankenhauspharmazie 18 (8): 384-388; 1997) wurde die HWD von Capros^® bzw. M-Long^® sowie MST-Retardtabletten ermittelt. Dabei zeigte sich bei normalisierten Kurvenverläufen von MST, dass mit steigender Dosierung die HWD nicht wesentlich beeinflusst wird.

DAZ: Sie stufen die meisten generischen Morphinpräparate als eher schlecht ein. Die Werte des Originalanbieters Mundipharma bewegen sich aber in ähnlicher Größenordnung.

Güttler: Ich wundere mich offen gesagt über die mittelmäßigen Werte von Mundipharma für Morphin. Gerade von diesem Retard-Pionier hätte ich etwas anderes erwartet. Dass sie es besser können, zeigt die HWD für Oxygesic^®.

Insbesondere die Lohnhersteller bzw. Hersteller von Präparaten mit einer HWD zwischen 5,5 und 6,3 sollten dringend ihren Herstellungsprozess der Morphin-Retardierung optimieren, denn solche HWD-Werte erscheinen bei den Zwölf-Stunden-Retardpräparaten schon grenzwertig. Deutlich besser sind da Morphin-HCl-Krewel^® und Kapanol^® oder vergleichsweise auch die Galenik von Jurnista^®, wo bei einem 24-Stunden-Hydromorphonpräparat (16 – 64 mg) die HWD zwischen 27 bis 29 Stunden liegt.

Im übrigen erklären diese Ergebnisse die von vielen Schmerztherapeuten geübte Praxis, Zwölf-Stunden-Morphinpräparate prinzipiell im Acht-Stunden-Intervall zu verordnen.

DAZ: Herr Dr. Güttler, vielen Dank für das Gespräch!

Das Gespräch führte Dr. Doris Uhl, Stuttgart

Kommentar: Wünsche

Fachinformationen sind für die Beratung im Apothekenalltag unentbehrliche Begleiter. Sie enthalten viele Informationen, die der Beipackzettel so nicht gibt. Doch immer wieder findet man auch in den Fachinformationen auf wichtige Fragen keine befriedigende Antwort. Insbesondere dann, wenn es um die Substitution geht, sollten wir in der Apotheke beurteilen können, ob der Patient von dem neuen Präparat die gleiche Wirkung erwarten kann, wie von dem, auf das er eingestellt war. Das Beispiel retardierte Opioide zeigt besonders deutlich, dass hier noch einiges im Argen liegt. In den Fachinformationen findet man zwar Informationen zu Cmax, AUC, und zur Halbwertszeit. Parameter, die einen Hinweis auf die Qualität der Retardierung geben, fehlen.

Warum? Werden diese Daten nicht bei der Zulassung erfragt? Oder sind Parameter wie der PTF-Wert oder die Halbwertsdauer zu wenig aussagekräftig? Wie prüfen Zulassungsbehörden, ob mit der vorliegenden Retardierung auch eine Wirkung über den geplanten Einnahmezeitraum zu erwarten ist?

Selbst wenn der PTF-Wert und die Halbwertsdauer an sich noch nichts über die Wirksamkeit aussagen, so liefern sie doch eine gewisse Orientierung. Denn wenn die Gefahr besteht, dass Plasmaspiegelkonzentrationen zum Beispiel von Schmerzmitteln im Einnahmezeitraum unter die Grenze der therapeutisch wirksamen Konzentration sinken, dann ist der Durchbruch von Schmerzen nur der zweite logische Schritt.

Daher gehören wichtige Parameter, wie die leicht zu interpretierende Halbwertsdauer zumindest in die Fachinformation. Hier gibt es dringenden Nachbesserungsbedarf. Das, was bei vielen retardierten Morphinpräparaten jetzt offenkundig wird, wirkt zumindest unseriös. Ein Präparat, das zur zweimal täglichen Einnahme vorgesehen ist und auch in die Kalkulation von Therapiekosten so einfließt, sollte diesem Anspruch auch gerecht werden. Müssten Parameter wie die Halbwertsdauer in den Fachinformationen angegeben werden, würde manche Pharmafirma gut überlegen, ob sie ein Retardpräparat für einen Einnahmezeitraum von zwölf Stunden anbietet, wenn nach fünf bis sechs Stunden der Plasmaspiegel unter Werte der halbmaximalen Konzentration sinken kann.

Parameter wie die Halbwertsdauer gehören auch deshalb in die Fachinformation, weil sie wichtige Entscheidungshilfen für eine Substitution des Präparates geben.

Einen Schmerzpatienten, der gut auf die zweimal tägliche Gabe eines Morphinpräparates mit einer HWD von 13 Stunden eingestellt ist, sollte man nach Möglichkeit nicht auf eine zweimalige Gabe eines Retardpräparates mit einer HWD von fünf oder sechs Stunden umstellen.

Daher unser Wunsch an alle Anbieter von Retardpräparaten: Bitte geben Sie zumindest die Halbwertsdauer in Ihren Fachinformationen an. Patienten, Ärzte und Apotheker werden es Ihnen danken!

Aber wir haben noch einen weiteren Wunsch, diesmal an die Generikaanbieter: Wir möchten gerne schon beim In-die-Hand-Nehmen der Packung wissen, von welchem Lohnhersteller das Generikum bezogen wird. Wie einfach könnten wir unsere Patienten von einem problemlosen Austausch überzeugen, wenn wir ihm auf der Packung gleich zeigen könnten, dass sein Präparat A aus der gleichen Quelle stammt wie Präparat B.

Nun mag der Fall retardiertes Morphin eine Ausnahme sein. Vielleicht stößt man bei anderen Generika nicht so häufig auf den gleichen Lohnhersteller.

In solchen Fällen möchten wir für unsere Beurteilung in den Fachinformationen nicht nur einfache Mittelwertskurven finden, die die Bioäquivalenz mit dem Präparat, auf das Bezug genommen wird, belegen sollen. Wir möchten gerne zumindest die Standardabweichung entnehmen können, am besten sogar die einzelnen Werte. Darüber hinaus interessieren uns Angaben zur Zahl und Art der Probanden. Auch wenn es sich dabei nur um 24 gesunde junge Männer handelt. Welche Relevanz diese Werte für den vor uns stehenden, unter Umständen multimorbiden, alten Patienten haben, könnten wir dann besser beurteilen.

Doris Uhl, Redakteurin der Deutschen Apotheker Zeitung

DAZ 2008, Nr. 1, S. 69, 10.01.2008

Seite drucken

Startseite