DPhG-Jahrestagung

Onkologische Therapie, eine ständige Gratwanderung

Gerade Krebspatienten sind durch die Pharmakotherapie einer Vielzahl von Arzneimittel-assoziierten Risiken ausgesetzt. Durch die hohe Toxizität der Wirkstoffe und die Komplexität der meisten Behandlungsregime kommt es häufiger zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und Non-Compliance. Prof. Dr. Ulrich Jaehde, Leiter des Bereichs Klinische Pharmazie an der Universität Bonn, der sich in seiner Arbeitsgruppe mit der Dosisindividualisierung und der individuellen Betreuung in der onkologischen Therapie beschäftigt, berichtete von aktuellen Forschungsergebnissen.

In der Onkologie spielt neben der Produkt-spezifischen Arzneimittelsicherheit die Arzneimitteltherapiesicherheit eine besondere Rolle. Als spezielle Risiken führte Jaehde an:

Medikationsfehler,
unerwünschte Wirkungen (inadäquate supportive Therapien, Wechselwirkungen, Überdosierungen, z. B. durch eine verminderte Ausscheidungskapazität des Patienten),
Nichtwirksamkeit der Therapie (z. B. durch Chemoresistenz, Unterdosierung, Wechselwirkungen oder Non-Compliance).

Diese beruhen vielfach auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Variabilitäten, die durch individuelle Dosisanpassung minimiert werden könnten.

Personalisierte Behandlung: Was ist alt, was neu?

Die gegenwärtig in der Onkologie angewendeten Dosierungsstrategien basieren in der Regel auf einer Dosisanpassung aufgrund der Körperoberfläche des Patienten (KOF), errechnet aus dem Körpergewicht und der Größe. Heute weiß man jedoch, dass diese 100 Jahre alte Formel, die Jaehde als "Mythos und Gewohnheit, aber keine Wissenschaft" bezeichnete, zu kurz greift. Eine Verbesserung besteht im Ansatz der pharmakokinetischen Dosisindividualisierung. Diese Strategie wird seit einiger Zeit z. B. für Carboplatin eingesetzt. Durch Festlegung einer Ziel-AUC und Vorhersage der individuellen Pharmakokinetik können für jeden Patienten optimal auf ihn zugeschnittene Dosen berechnet und interindividuelle Unterschiede in der Arzneistoffelimination ausgeglichen werden.

PK/Biomarker-Modelle

Als weiteren Fortschritt führte Jaehde die Entwicklung und Anwendung von PK/PD-Modellen für onkologische Wirkstoffe an. Mit diesen soll es gelingen, Konzentrations- und Effekt-Zeit-Profile für den individuellen Krebspatienten vorherzusagen. Optimal wäre es, den Effekt direkt zu kontrollieren, eine Strategie, die in der Diabetologie schon lange etabliert, in der Onkologie aber noch nicht praktikabel ist, weil es hier im Gegensatz zu dem einfach zu bestimmenden Blutzuckerwert keine Zielparameter gibt. Eine interessante Zukunftsperspektive bietet jedoch die Integration von Biomarker-Konzentrationen als pharmakodynamische Parameter in PK/PD-Modelle (→ PK/Biomarker-Modelle).

Jaehde selbst hat eine Studie mit dem Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (anti-VEGF) Sunitinib durchgeführt, der für die Behandlung nicht resezierbarer und/oder metastatisch maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) und fortgeschrittener und/oder metastasierter Nierenzellkarzinome (MRCC) zugelassenen ist. Zwölf gesunde Probanden nahmen entweder drei oder fünf Tage lang täglich 50 mg Sunitinib ein. Gemessen wurden die Konzentrationen von Sunitinib und seinem Metaboliten SU12662, der Blutdruck sowie die VEGF-A- und VEGF-C-Spiegel und die Konzentration an löslichem VEGF-Rezeptor‑2/3 als Biomarker für das klinische Ansprechen. Für jeden Biomarker muss ein eigenes Modell entwickelt werden, in seiner Arbeitsgruppe war dies ein semimechanistisches, indirektes Response-Modell. Mithilfe dieses Modells wurden für verschiedene Konzentrationen Simulationsdaten erzeugt, mit denen die gemessenen Werte abgeglichen werden können. Damit war für die Probanden eine Vorhersage des kinetischen Zeitverlaufs für den Biomarker möglich. Am Ziel sind die Forscher damit jedoch noch nicht, denn es gilt nun, die Beziehung zwischen dem Biomarker und dem Ansprechen des Tumors, das heißt dem klinischen Outcome, zu ermitteln.

Intensivierte Betreuung

Jaehdes zweiter erfolgversprechender Ansatz besteht in einer gezielten pharmazeutischen Betreuung der onkologischen Patienten. Wichtige Komponenten der Betreuung sind eine Analyse, ein Betreuungsplan, ein Monitoring-Plan sowie die Outcome-Analyse als kontinuierlicher Prozess, wobei die Patienten gezielt auch im Sinne eines Eigenmanagements beraten werden. Ziele sind eine Verminderung des Auftretens unerwünschter Ereignisse und die Erhöhung der Therapie-Compliance. Erste Studien zur Compliance bei ambulanten Krebspatienten haben gezeigt, dass bei einer ohnehin hohen Adhärenz (Therapietreue) in dieser Gruppe die eher nicht-adhärenten Patienten besser angesprochen werden können, womit die Sicherheit der systemischen Krebstherapie sowie last not least auch die Lebensqualität der Betroffenen weiter verbessert werden können.

hb