Eisen beim Restless legs Syndrom

Schätzungen zufolge sind etwa 5 bis 10% der deutschen Bevölkerung von RLS betroffen. Damit wäre das RLS eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen überhaupt. Die Ursachen des RLS sind noch nicht eindeutig geklärt. Eine zentrale Rolle in der Pathogenese scheint jedoch eine Störung im Haushalt der Neurotransmitter, insbesondere des Dopamins, zu spielen. Bei RLS-Patienten ist häufig ein niedriger Eisenstatus, zum Teil auch ein Eisenmangel nachweisbar (Laborparameter: Serum-Ferritin). Eisenmangel scheint die Symptomatik bei RLS zu verstärken [1]. Als Cofaktor der Tyrosin-Hydroxylase spielt Eisen eine essenzielle Rolle bei der Synthese von L-Dopa, der Vorläufersubstanz von Dopamin (Abb. 1).

Aktuell

In einer aktuellen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 60 Patienten mit RLS (Serum-Ferritin ≤ 45 µg/l) wurde der Einfluss der intravenösen Applikation von Eisen(III) auf die RLS-Symptomatik geprüft. Die Patienten erhielten entweder 1000 mg Eisensucrose (n = 29) oder 0,9%ige Kochsalzlösung (n = 31).

Primärer Endpunkt der Studie war der Score auf der RLS Severity Scale (IRLS) in der elften Woche nach der Intervention. Die mittleren IRLS-Scores sanken in der Eisengruppe von 24 auf 7 und in der Placebogruppe von 26 auf 17, der Unterschied war aber statistisch nicht signifikant (p = 0,123). Die Drop-out-Rate betrug in der Placebogruppe 61% gegenüber 17% in der Verumgruppe, was auf eine bessere Langzeitkontrolle der Symptome nach intravenöser Eisengabe schließen lässt.

Obwohl die günstige Wirkung von Eisen auf die RLS-Symptomatik nach elf Wochen nicht signifikant war, zeigt die Studie dennoch, dass Eisen die Symptome kurzzeitig und im Langzeitverlauf günstig beeinflussen kann [2].

Hinweis: Das Rationale für eine Eisengabe bei RLS sollte immer der Eisenstatus sein. Der Zielwert für das Serum-Ferritin beträgt 100 µg/l.

Kompakt*

^* aus Uwe Gröber: Mikronährstoffe – Beratungsempfehlungen für die Praxis (Kitteltaschenbuch)

Eisen übernimmt eine essenzielle Funktion beim Transport und der Speicherung von Sauerstoff, der Neusynthese von Erythrozyten, dem Transfer von Elektronen sowie zahlreichen Oxidations- und Reduktionsreaktionen im Körper [3].

Funktionen:

• Funktionsformen: a) Hämproteine: Hämoglobin, Myoglobin und Cytochrome, b) Nicht-Hämproteine: z. B. Fe-Metalloenzyme (Monooxygenasen, Dioxygenasen) und Fe-S-Proteine;
• Hämoglobin (rote Blutkörperchen): Sauerstofftransport aus der Lunge zum Ort der terminalen Oxidation im Gewebe;
• Myoglobin (Muskelzellen): Sauerstoffreservoir des Muskels, Diffusion von Sauerstoff aus den Erythrozyten in das Zytosol und die Mitochondrien;
• Zelluläre Energiegewinnung: Elektronentransfer in der mitochondrialen Elektronentransportkette (Komplex I – III: I: NADH:Ubichinon-Oxidoreduktase, II: Succinat:Ubichinon-Oxidoreduktase, III: Ubichinol-Cytochrom-c-Reduktase);
• DNA-Synthese: Ribonucleotid-Reduktase;
• Neurotransmittersynthese: L‑Tyrosin → L-Dopa (Tyrosin-Hydroxylase), Tryptophan → 5-OH-Tryptophan (Tryptophan-5-Monooxygenase);
• Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen: Oxidative Biotransformation von Arzneimitteln (z. B. CYP3A4) und Xenobiotika, Biosynthese von Steroidhormonen und Vitamin D₃ ;
• L-Carnitin: L-Carnitin-Biosynthese zusammen mit Vitamin C, Vitamin B₆ , L-Lysin und L-Methionin (SAM);
• Endothelfunktion (NO-Synthasen): Einfluss auf NO-Produktion und Gefäßreaktivität (z. B. Vasodilatation);
• Fettsäurensynthese: Bildung ungesättiger Fettsäuren, Eicosanoidstoffwechsel (Fettsäuredesaturasen);
• Immunsystem: Immunologische Stabilität (NO-Synthasen);
• Weitere: Kollagen-Synthese, Regulation des Säure-Basen-Haushalt, Cofaktor antioxidativer Enzyme (CAT, Peroxidase), Signaltransduktion (Guanylatcyclase: cGMP als second messenger).

Empfohlene Zufuhr (laut D-A-CH): Kinder und Jugendliche 12 – 15 mg/d, Männer 10 mg/d, Frauen 15 mg/d, Schwangere 30 mg/d und Stillende 20 mg/d.

Im Unterschied zu Häm-Eisen in Lebensmitteln tierischer Herkunft (z. B. Rinderleber), dessen Verfügbarkeit 10 bis 25% beträgt, liegt die Resorptionsquote von Nicht-Hämeisen in pflanzlichen Lebensmitteln (z. B. Linsen, Weizenkeime) aufgrund resorptionshemmender Liganden (z. B. Tannine, Phytate, Oxalsäure) nur bei etwa 5%. Eisen wird im Duodenum und oberen Jejunum nur als 2-wertiges Eisen resorbiert, denn 3-wertiges Eisen ist in dem schwach alkalischen Milieu (pH > 3) nicht löslich. Da Eisen in pflanzlichen Nahrungsmitteln überwiegend in der 3-wertigen Form vorliegt, muss es durch Reduktionsmittel wie Vitamin C (z. B. in Orangensaft) reduziert werden (Fe³⁺ → Fe²⁺), damit es resorbiert werden kann.

Eisenstatus: Referenzwerte (Frauen/Männer): a) Serum: 40 – 150 / 60 – 160/µg/dl; b) Vollblut: 420 – 460 / 440 – 500 mg/l; c) Serum-Ferritin (Indikator für Speichereisen), Referenzbereich: 23 – 110 / 34 – 310 µg/l (normal 120 ± 60 µg/l), prälatenter Mangel: < 30 µg/l (Erschöpfung der für die Hämoglobin-Synthese zur Verfügung stehenden Eisenreserven); d) Transferrin-Sättigung (Indikator für Mangel an Funktionseisen), Referenzbereich: 35 ± 15%, prälatenter Mangel: ~30%, Mangel: < 16%; e) löslicher Transferrin-Rezeptor (sTfR, Abgrenzung des Funktionseisenmangels vom Speichereisenmangel), Referenzbereich: 5 ± 1 mg/l, funktioneller Mangel: > 8 mg/l.

Hinweise: Das Serum-Ferritin korreliert mit den Eisenspeicherbeständen des Organismus: 1 µg Ferritin/l entspricht etwa 8 mg Speichereisen.

Ein Serum-Ferritin unter 40 µg/l ist bei Frauen mit diffusem Haarausfall assoziiert.

Ein zu hohes Serum-Ferritin (> 200 µg/l bei Frauen im gebärfähigen Alter, > 300 – 400 µg/l bei Männern) kann erblich bedingt sein (genetische Hämochromatosen) oder andere Ursachen haben, z. B. Transfusionen, Atransferrinämie, Infekt- oder Tumoranämien, Leberparenchymschäden, Entzündungen, Lymphome, Leukosen, Tumoren (z. B. Pankreas-, Bronchialkarzinome, Neuroblastome).

Ein Serum-Ferritin > 200 µg/l ist in Studien mit einem 2,4-fach erhöhten Herzinfarktrisiko assoziiert. Als essenzieller Bestandteil der Ribonucleotid-Reduktase steht Eisen zudem in Verdacht, das Krebszellwachstum zu fördern (Promotorfunktion). Eine übermäßige diätetische Eisenaufnahme scheint v. a. das Risiko für Dickdarmkrebs zu erhöhen.

Interaktionen mit Arzneimitteln / Nährstoffen: Verbesserung der Eisenresorption: Vitamin C (wandelt dreiwertiges in besser resorbierbare zweiwertige Form um), Citronensäure, Aminosäuren (Lysin, Methionin, Cystein). Beeinträchtigung der Eisenresorption/-verwertung (z. B. Komplexbildung): Antacida (z. B. Ranitidin), Bisphosphonate (z. B. Clodronat), Clofibrate, Colestyramin, Ethambutol, Laxanzien, Neomycin, Paracetamol, D-Penicillamin, Salicylate/ASS (okkulte GIT-Blutungen), Tetracycline, Zytostatika, Calcium, Cadmium, Magnesium, Mangan, Zink, Cadmium, Oxal-, Phosphor-, Phytinsäure (Getreide-, Sojaprodukte), Tannine, Polyphenole (Kaffee, Tee, Rotwein), Alkoholismus, Milchprodukte, Mangel an Kupfer, Vitamin A, B₂ oder B₆ • Erhöhte renale Eisenexkretion: Deferoxamin (Komplexbildung). Abfall der Eisenserumspiegel: Deferoxamin, Salicylate, häufiges Blutspenden. Erhöhte Eisenserumspiegel: Östrogene, orale Kontrazeptiva, Cisplatin, Transfusionen. Erhöhter Bedarf: Eine erfolgreiche Therapie mit Epoetin oder Darbepoetin-alfa (z. B. renale Anämie, Tumoranämie) bedarf eines adäquaten Eisenstatus (→ i.v. Applikation). Kinder mit ADHS haben häufig einen latenten Eisenmangel; Eisen ist limitierender Faktor der Dopamin-Synthese.

Erhöhter Bedarf: Kindheit, Wachstum, Schwangerschaft, Stillzeit, Ausdauersport (Mikrohämorrhagien im GIT, Hämolyse unter Ferse, Schwitzen; 0,5 mg Eisen in 1 l Schweiß), Blutspender. Ernährung: makrobiotisch, vegetarisch, Rohkost, hoher Kaffee- oder Teekonsum, Protein-Energie-Malnutrition. Eisenverluste: Bulimie, Menstruation (0,5 mg Eisen in 1 ml Blut bei Hb von 15 g/dl), häufiges Blutspenden, Menorrhagie, okkulte GIT-Blutungen (Ulzera, NSAIDs, Hämorrhoiden, Kolonkarzinom, Ösophagusvarizen, Hakenwurmbefall). Erkrankungen / Malabsorption: Achlorhydrie, Colitis ulcerosa, Gastritis, H. pylori -Infektion, Kurzdarmsyndrom, Magen- und Dünndarmresektion, Phenylketonurie, renale Anämie, Sprue, Zöliakie. Umverteilungsstörungen: Chronische Entzündungen, Tumoren mit hohem Eisenbedarf.

Mangelsymptome: Allgemein: Müdigkeit, Abnahme der Leistungsfähigkeit (ATP-Produktion), Konzentrations-, Lernschwäche, Kälteempfindlichkeit. Haut /Haare / Nägel: Blässe der Haut, Haarausfall, brüchige, löfflige Nägel. Herz-Kreislauf-System: Belastungsdyspnoe, Herzklopfen, Schwindel. Immunsystem: Infektanfälligkeit, erhöhte Malariaanfälligkeit. Kinder: Wachstumsstörungen (z. B. Gehirn), verringerte Intelligenzentwicklung. Labor: Hypochrome mikrozytäre Anämie (MCV↓, Hb↓), erhöhte Lactatwerte. Schleimhäute: Mundwinkelrhagaden, Glossitis, Atrophie der Mund- oder Nasenschleimhaut, Plummer-Vinson-Syndrom (Trias: Mundwinkelrhagaden, Glossitis, Dysphagie). Schwangerschaft: erhöhtes Risiko für Fehl- und Frühgeburten. Schilddrüse: Störungen der T₄ - und T₃ -Synthese. Sportler: erhöhter Puls, erhöhte Lactatwerte, verringerte aerobe Kapazität.

Applikation

a) Orale Applikation von Eisen(II)-Salzen:

Zur besseren gastrointestinalen Verträglichkeit sollte Eisen in niedrigeren Dosierungen (z. B. 30 mg/d) zu den Mahlzeiten eingenommen werden, dann ist allerdings der Anteil an resorptionshemmenden Nahrungsbestandteilen (z. B. Phytate, Oxalate, Phosphate) sowie Kaffee, Tee, Milch und Colagetränke wichtig. Pflanzliche Lebensmittel mit einem hohen Phytatgehalt (z. B. Vollkornprodukte) können zur besseren Bioverfügbarkeit von Eisen mit Vitamin-C-reichen Lebensmitteln (z. B. Zitrusfrüchte, Orangensaft) kombiniert werden (vor allem bei Achlorhydrie).

Eisen-Verbindungen mit guter Bioverfügbarkeit: Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-fumarat, Eisen(II)-gluconat, Eisen(II)-lactat.

b) Intravenöse Applikation von Eisen(III)-Komplexen:

Zur Kompensation eines ausgeprägten Eisendefizits ist die orale Applikation von Eisen(II)-Salzen häufig wenig effektiv. Ihre Bioverfügbarkeit ist limitiert (s. o.), und bei bis zu 50% der Anwender treten gastrointestinale Störungen (z. B. Obstipation) auf (→ schlechte Compliance). Die intravenöse Applikation von Eisen(III)-Komplexen garantiert eine rasche Bereitstellung von Eisen für die Erythropoese im Knochenmark. Sie ist die Methode der Wahl in der Therapie der Eisenmangelanämie, insbesondere bei renaler Anämie (auch als Zusatzmedikation zu Epoetin).

Beispiel: 100 mg Fe(III) in 250 ml 0,9% NaCl langsam i.v. über 30 – 45 Minuten. Die ersten 25 mg Fe(III) sollten innerhalb von 15 Minuten infundiert werden. Dabei sollte der Patient medizinisch streng überwacht werden. Wenn keine Nebenwirkungen auftreten, kann die Restmenge infundiert werden.

Hinweis: Hämodialysepatienten unterliegen bei reduzierter antioxidativer Abwehr (z. B. durch Selen- und Vitamin-C-Mangel) und vermehrten prooxidativen Faktoren (z. B. chronische Entzündung, Diabetes, Bioinkompatibilität der Dialysemembranen) einem erhöhten oxidativen Stress, der durch eine parenterale Eisengabe weiter zunehmen kann. Die labordiagnostische Erfassung der Lipidperoxidation und regelmäßige Supplementierung von Antioxidanzien (z. B. Vitamin C, Vitamin E, L-Carnitin, Selen) sind daher empfehlenswert!

Gegenanzeigen: Eisenverwertungsstörungen (sideroachrestische Anämie, Bleianämie, Thalassämien, schwere Leber- und Nierenerkrankungen, Infektanämien), Eisenkumulation (Hämochromatosen, hämolytische Anämien). – Vorsicht auch bei Asthma bronchiale und rheumatoider Arthritis.

Nebenwirkungen und Toxizität: a) p.o.: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Dunkelfärbung des Stuhls (harmlos). b) i.v.: schwere anaphylaktoide Reaktionen, Urtikaria, Myalgie.

Freie Eisen-Ionen tragen über die Fenton- und Haber-Weiss-Reaktion zur Entstehung des äußerst reaktiven Hydroxyl-Radikals bei. Der dadurch erhöhte oxidative Stress kann die Entwicklung kardiovaskulärer und maligner Erkrankungen fördern.

Tödliche Dosis für Kinder: 1,1 – 3,7 g Fe²⁺ -Ionen (ca. 130 mg/kg KG).

Höchste, auf Dauer unschädliche Aufnahme (UL): 45 mg.

Höchste unschädliche Aufnahme ( NOAEL): 65 mg.

Spezielle Wechselwirkungen:

• Allopurinol kann die Eisenspeicher in der Leber erhöhen und sollte nicht in Kombination mit Eisenpräparaten eingenommen werden.
• Magenmittel: Antacida (z. B. aluminiumhaltige), H₂ -Antagonisten (z. B. Ranitidin) und Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol) verändern den pH-Wert im GIT und beeinträchtigen die Eisenresorption.
• Eisen verringert die Resorption von ACE-Hemmern, Bisphosphonaten, Carbidopa, Chinolonen (z. B. Ciprofloxacin), Goldverbindungen, Levodopa, Methyldopa, Mineralstoffen (z. B. Mg, Ca, Zn, Mn), Paracetamol, Penicillin (Ampicillin), Penicillamin, Tetracyclinen, L‑Thyroxin, Tuberkulostatika (z. B. Rifampicin); daher Einnahmeabstand von 2 bis 3 h einhalten!