Hersteller wehrt sich gegen Kritik an Lasea®

DAZ: Herr Dr. Ullrich, einer der gravierendsten Vorwürfe des arznei-telegramms ist der, dass das BfArM mit der Zulassung Ihres Lavendelöl-Präparates der Medikalisierung von Befindlichkeitsstörungen Vorschub leiste. Was verbirgt sich hinter der Lasea^® -Indikation "Unruhezustände bei ängstlicher Verstimmung"? Handelt es sich dabei wirklich um ein klar definiertes Krankheitsbild?

Ullrich: Um zu verstehen, warum wir mit Lasea^® ein apothekenpflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der angesprochenen Indikation entwickelt haben, muss man sich die Entwicklung auf dem Gebiet der Diagnostik von Angststörungen genauer anschauen. In den vergangenen Jahren hat sich die Definition von generalisierten Angststörungen dahingehend verändert, dass als Voraussetzung für eine entsprechende Diagnose immer strengere Kriterien angelegt wurden. So müssen z. B. Angst und Sorge an der Mehrzahl der Tage über mindestens sechs Monate vorgelegen haben. Dabei ist immer mehr der Schwerpunkt auf unkontrollierbare Sorgen gelegt worden. Patienten, bei denen nicht unkontrollierbare Sorgen, sondern stärker Angstgefühle und deren Folgesymptome im Vordergrund standen, oder die weniger lang unter Sorgen und Ängsten litten, fielen damit durch das diagnostische und therapeutische Raster. Vor diesem Hintergrund wurde in der Psychiatrie das subsyndromale Angstsyndrom definiert, das in Fachkreisen inzwischen als eigenständige Krankheitsentität anerkannt ist. Für diese Indikation haben wir Lasea^® entwickelt (s. hierzu auch den Info-Kasten zur Diagnostik).

DAZ: Was sind die Kriterien für die Diagnose "subsyndromales Angstsyndrom"? Bei welchen Symptomen kann der Apotheker davon ausgehen, dass ein subsyndromales Angstsyndrom vorliegt? Und warum ist das subsyndromale Angstsyndrom behandlungsbedürftig?

Ullrich: Wenn ein Patient über Sorgen und/oder Angstgefühle berichtet, die ihn seit einem Monat an der Mehrzahl der Tage belasten und weiterhin mindestens zwei der folgenden Symptome vorliegen, nämlich Schlaflosigkeit, Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, leichte Ermüdbarkeit oder Muskelspannung, liegt definitionsgemäß eine subsyndromale Angststörung vor. Es gibt eine ganze Reihe von epidemiologischen Studien, die zeigen, dass auch viele dieser Patienten jedenfalls vorübergehend in ihrer Lebensqualität und Alltagsaktivität deutlich beeinträchtigt sind und deshalb eine Lösung für ihr Problem suchen.

DAZ: Das arznei-telegramm behauptet, dass die Evidenz für die Wirksamkeit Ihres Lavendelöl-Präparates auf zwei methodisch zweifelhaften Studien beruhe.

Ullrich: Diese Aussage ist falsch! Insgesamt sind vier Studien, davon drei kontrollierte Studien durchgeführt worden. Es gibt zwei placebokontrollierte Studien, davon eine mit 216 Patienten, die unter subsyndromalen Angststörungen litten.

DAZ: An dieser Studie kritisiert das arznei-telegramm, dass der durchschnittliche hohe Punktwert von 27 auf der Hamilton-Skala (HAM-A) sehr hoch war und schwer mit subsyndromaler Angst vereinbar sei. Diese Skala zur Einschätzung von Angstsymptomen reicht bis 30, unter 17 Punkten gelten die Symptome als leicht, zwischen 18 und 24 als leicht bis mäßig, von 25 bis 30 als schwer.

Ullrich: Wir haben bei dieser Studie bewusst Patienten mit Angststörungen ab einem HAM-A-Wert von 18 eingeschlossen, um sicherzustellen, dass die eingeschlossenen Patienten auch eine relevante Beeinträchtigung durch die Symptomatik haben. Der HAM-A-Wert ist ja nicht das Definitionskriterium, ob eine generalisierte Angststörung vorliegt, sondern zeigt nur, wie stark der Patient auch unter einem subsyndromalen Angstzustand leidet. Und bei diesen konnte Lasea^® seine Überlegenheit gegenüber Placebo schon nach zwei Wochen zeigen.

DAZ: Wobei das arznei-telegramm in diesem Zusammenhang die Verblindung in Zweifel zieht, denn die Lavendelöl-Kapseln können zu Aufstoßen mit einem charakteristischen Lavendelgeschmack führen.

Ullrich: Zum Thema Verblindung hat das BfArM Grundkriterien festgelegt, deren Anforderungen durch unser Konzept erfüllt und vom BfArM akzeptiert worden sind. Wer die Frage stellt, ob eine Studie richtig verblindet sein kann, bei der in der Verum-Gruppe in 2 bis 5% der Fälle Aufstoßen auftritt, muss auf der anderen Seite aber auch eine Antwort auf die Frage geben können, warum Studien mit chemisch-synthetischen Substanzen, die als "Standardtherapie" bezeichnet werden, wie SSRI mit ihren in 30 bis 40% auftretenden anticholinergen Nebenwirkungen, als korrekt verblindet eingeschätzt werden.

DAZ: Kommen wir zu der zweiten Studie, die das arznei-telegramm bemängelt: der Vergleich der Lavendelöl-Kapseln mit Lorazepam bei generalisierten Angststörungen über 6 Wochen. Hier kann nicht nachvollzogen werden, warum eine Ethikkommission eine sechswöchige Lorazepam-Einnahme genehmigt, wo doch Lorazepam schon nach ein bis zwei Wochen Einnahmedauer Abhängigkeit erzeugen kann.

Ullrich: Benzodiazepine sind sehr häufig verordnete Substanzen und dies trotz ihrer Nebenwirkungen und der Abhängigkeitsproblematik. Und längst nicht bei allen Patienten geschieht diese Verordnung indikationsgerecht und zeitlich begrenzt. Eine deutlich besser verträgliche Therapieoption für Patienten wissenschaftlich zu begründen, war das Ziel dieser Vergleichsstudie gegen Lorazepam in der typischen Einstiegsdosierung (nämlich 0,5 mg Lorazepam). Hier geht es nicht um Wirkäquivalenz in einer Indikation, für die Lasea^® gar nicht zugelassen ist, sondern darum, Argumente zu liefern, warum das Präparat gerade bei leichter erkrankten Patienten eine Chance zur Verbesserung der Symptomatik bietet bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit. Ich denke diesen gedanklichen Ansatz hat die Ethikkommission bei der Genehmigung der Studie auch nachvollzogen.

DAZ: Auf welchen Studien basiert denn die Zulassung Ihres Präparates?

Ullrich: Wir haben für den Zulassungsantrag die placebokontrollierte Studie bei nicht näher bezeichneten Angststörungen, die Vergleichsstudie gegen Lorazepam sowie eine offene Studie bei Neurasthenie, posttraumatischer Belastungsstörungen und Somatisierungsstörungen eingereicht.

DAZ: Sind diese Studien vollständig publiziert?

Ullrich: Publiziert sind bisher die placebokontrollierte Studie bei nicht näher bestimmten Angststörungen, die Studie gegen Lorazepam und als Abstract eine weitere Placebo-kontrollierte Studie bei ängstlicher Unruhe: Die gesamte klinische Studienlage ist zudem in einem kürzlich veröffentlichten Review ausführlich dargestellt (Tab. und [3]).

DAZ: Nicht vollständig publizierte Studien schüren Misstrauen, besonders wenn es um Nebenwirkungen geht. Damit sind wir bei dem Punkt, der für besondere Verunsicherung sorgt: die vom arznei-telegramm in den Raum gestellten nicht auszuschließenden potenziellen genotoxischen und hormonellen Wirkungen.

Ullrich: Es ist richtig, dass wir nicht alle Daten veröffentlicht haben. Das hat einen ganz einfachen Grund, für den ich von Herstellerseite her um Verständnis bitte. Jeder weiß, dass die Zulassung eines pflanzlichen Arzneimittels eine hohe Hürde auch in finanzieller Hinsicht darstellt. Wir haben in das Studienprogramm zu Lasea^® einen zweistelligen Millionenbetrag investiert. Natürlich muss es uns daran gelegen sein, dieses Investment zu schützen und eine bezugnehmende Zulassung nicht jedem auf dem Silbertablett zu präsentieren.

Selbstverständlich haben wir potenziell genotoxische und hormonelle Wirkungen sehr ernst genommen und entsprechende Studien durchgeführt. Und hier gibt es ja auch ganz klare Vorgaben der Zulassungsbehörde zur Toxikologie und Sicherheitspharmakologie, die wir alle erfüllt haben. Die vom arznei-telegramm zitierte In-vitro-Studie, nach der Linalylacetat als Hauptbestandteil des Lavendelöls signifikante genotoxische Eigenschaften hat, wurde mit einem völlig anders zusammengesetzten Öl in einer mehr als 1000-fach höheren Dosierung durchgeführt. Unsere In-vivo-Untersuchungen, die dem BfArM bei der Zulassung vorlagen, haben zudem ergeben, dass in der therapeutischen Dosierung von Lasea^® Linalylacetat in kürzester Zeit im Körper durch Esterasen in Linalool umgewandelt wird, das erwiesenermaßen keine genotoxischen Wirkungen hat.

DAZ: Der zweite gravierende Verdacht betrifft hormonelle Wirkungen von Lavendelöl.

Ullrich: Dieser Verdacht beruhte auf einer Veröffentlichung aus dem Jahr 2007 zu Untersuchungen mit Lavendelöl in einer extrem hohen Konzentration. Diese Studie wurde von der Fachwelt massiv kritisiert und infrage gestellt. Trotzdem haben wir dies zum Anlass genommen, um diese Fragestellungen für unser Arzneimittel sorgfältig zu untersuchen. Hierzu dienten uns nicht nur die für die Zulassung vorgeschriebenen In-vivo-Studien zur Reproduktionstoxikologie, sondern auch eine zusätzliche In-vivo-Untersuchung, die speziell zur Fragestellung der hormonellen (östrogenen) Effekte durchgeführt wurde. Beide Studien wurden mit Konzentrationen von Lasea^® durchgeführt, die bei bestimmungsgemäßem Gebrauch im menschlichen Körper zu keinem Zeitpunkt erreicht werden. Selbst bei diesen hohen Konzentrationen konnten keinerlei hormonelle Effekte nachgewiesen werden.

DAZ: Aus Sicht des Herstellers sind also alle Vorwürfe des arznei-telegramms haltlos. Wie werden Sie weiter vorgehen, um Ärzte, Apotheker und Patienten von der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Ihres Präparates zu überzeugen?

Ullrich: Apotheker und Ärzte wissen ganz genau, dass wir mit dem BfArM eine sehr kompetente Zulassungsbehörde haben, die sich auch bei Lasea^® das von uns vorgelegte präklinische und klinische Datenpaket sehr genau angesehen hat. Das BfArM ist auf der Basis dieser Daten zu dem Schluss gekommen, dass dieses Präparat eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption für Patienten mit vorübergehenden oder situationsbedingten Angstgefühlen und Unruhezuständen ist, die eben noch nicht die Kriterien einer generalisierten Angststörung erfüllen. Genau dies kommunizieren wir auch den betroffenen Patienten und bekommen dabei sehr viele positive Rückmeldungen. Dies deckt sich auch mit den therapeutischen Erfahrungen, die uns Ärzte und Apotheker mitteilen. Ich sehe deshalb keinen Grund an unserer Kommunikation, die verantwortungsvoll die therapeutischen Möglichkeiten und auch Grenzen von Lasea^® aufzeigt, etwas zu ändern.

DAZ: Herr Dr. Ullrich, vielen Dank für das Gespräch!

du

DAZ 2011, Nr. 11, S. 48