Interaktionen mit CYP3A4

Der Mensch besitzt vier CYP3A-Isoenzyme mit ähnlichen Eigenschaften – CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 und CYP3A43 – , von denen jedoch nur CYP3A4 und in geringerem Ausmaß CYP3A5 eine Rolle in der Pharmakokinetik spielen. CYP3A4 ist stark im Magen-Darm-Trakt und der Leber exprimiert und besitzt ein breites Substratspektrum. Es stellt daher eines der wichtigsten Abwehrsysteme gegen vor allem oral aufgenommene Xenobiotika dar.

Substrate von CYP3A4

Pharmaka, die überwiegend von CYP3A4 verstoffwechselt werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Je höher die hepatische Clearance einer Substanz, desto niedriger ist nach oraler Applikation die in den Blutkreislauf aufgenommene Wirkstoffmenge (area under the curve, AUC), weil bereits ein großer Teil in der Leber und im Magen-Darm-Trakt metabolisiert und eliminiert wird (First-pass-Effekt). Bei Induktion von CYP3A4 wird die AUC solcher Pharmaka nochmals stark verkleinert (Tab. 2), während die Inhibition von CYP3A4 sich gegenteilig auswirkt. Bei parenteraler Applikation fällt der First-pass-Effekt weg und wirkt sich eine CYP3A4-Modulation weniger stark auf die AUC aus. Zu den endogenen Substraten von CYP3A4 gehören v. a. Steroide wie Sexualhormone und Vitamin D.

Inhibition von CYP3A4

Die Hemmung von Cytochrom-P450-Isoenzymen erfolgt, sobald der Hemmstoff im Darm- und Lebergewebe angeflutet ist, also in der Regel nach Sekunden (bei i. v. Applikation) oder wenigen Stunden (bei oraler Applikation). Die Dauer richtet sich nach der Art der Inhibition (Abb. 1). Bei inhibierenden Arzneistoffen mit langer Halbwertzeit, deren Wirkspiegel erst langsam aufgebaut werden, wie z. B. Amiodaron (HWZ 20 bis 107 Tage), können aber auch Wochen bis zur endgültigen Ausprägung der Arzneimittelinteraktion vergehen; und natürlich vergehen abermals Wochen, bis nach dem Absetzen des Medikaments keine Inhibition mehr vorhanden ist.

Kompetitive Hemmung – schnell und schwach ausgeprägt

Wichtig: Jedes Substrat von CYP3A4 belastet die Entgiftungskapazität und kann daher kompetitiv CYP3A4 hemmen. Oder anders gesagt: Ein CYP-Substrat ist ein kompetitiver CYP-Inhibitor. Eine kompetitive CYP3A4-Hemmung durch Nährstoffe und Medikamente ist aufgrund des großen Substratspektrums sehr häufig zu beobachten, jedoch wegen der oft nur schwachen Ausprägung meistens nicht klinisch relevant.

Irreversible Hemmung – langsam, stark ausgeprägt und langandauernd

Über die kompetitive Hemmung hinaus kann CYP3A4 irreversibel gehemmt werden; man spricht auch von nicht-kompetitiver Hemmung oder Suizidhemmung. Hierbei entstehen in der Regel Metaboliten, die kovalent an das Cytochrom-Apoprotein oder das Häm binden. Da dieser Hemmmechanismus eine vorherige Umsetzung der Muttersubstanz zum hemmenden Metabolisierungsprodukt erfordert, wird er auf Englisch auch als "time-dependent inhibition" oder "mechanism-based inhibition" bezeichnet. Diese Inhibitoren – obgleich zahlenmäßig weitaus seltener als kompetitive Hemmstoffe – haben eine wesentlich größere klinische Relevanz. Der irreversible Inhibitionsmechanismus hält unabhängig von der Plasmakonzentration des Inhibitors an, bis die irreversibel gehemmten CYP neu synthetisiert worden sind (HWZ s. u.). Eine zeitlich versetzte Einnahme von Substrat und Inhibitor (z. B. Nifedipin und Grapefruitsaft) ist somit keine Lösung des Problems.

Abbildung 1 zeigt diesen Mechanismus beispielhaft. In Tabelle 3 sind Inhibitoren von CYP3A4 aufgeführt. Die Stärke der Enzymhemmung ist semiquantifiziert in drei Stufen eingeteilt.

* Der genaue Einfluss der Inhibition auf die Therapie ist immer von der Konzentration des Inhibitors, des Substrates und der Eliminationswege des Substrates abhängig.

Besondere Aspekte der Inhibition von CYP3A

Intrauterin wird auch das Isoenzym CYP3A7 exprimiert, welches die fötale Entwicklung mitsteuert. Die gleichzeitige Gabe von v. a. CYP3A4-Inhibitoren, die auch stark CYP3A7 hemmen, wie den HIV-Proteaseinhibitoren Nelfinavir und Ritonavir kann somit den Fötus schädigen.

Die Inhibition von CYP3A4 ist nicht immer unerwünscht: Mithilfe von Ritonavir kann z. B. die Konzentration anderer HIV-Protease-Inhibitoren in Lymphozyten erhöht werden, was die HIV-Behandlung verbessert und mittlerweile fester Bestandteil der HIV-Therapie ist (sog. Ritonavir-Booster). Im Einzelfall kann mit den CYP3A4-Inhibitoren Verapamil oder Ketoconazol die benötigte Dosis des teuren Immunsuppressivums Ciclosporin A gesenkt werden.

Induktion von CYP3A4

Induktionseffekte beruhen auf einer erhöhten Menge von CYP-Isoenzymen in Leber und Darm. Induktions- und Deinduktionseffekte (Absetzen des Induktors) treten daher zeitverzögert auf: Die Synthesedauer von CYP wird mit ca. 24 bis 48 Stunden, die Abbau-HWZ mit ca. 30 Stunden angegeben. Dementsprechend sind erste Induktionseffekte bereits nach wenigen Stunden nachweisbar, und eine maximale Induktion ist nach ca. 5 Tagen erreicht. Bei Deinduktion muss ca. 6 bis 7 Tage gewartet werden, bis die basale CYP-Menge wieder erreicht ist.

Induktionsmechanismus für ein synergistisches Entgiftungssystem mit P-gp

Die Gene für CYP3A-Isoenzyme und den Arzneimittel-eliminierenden Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp, Genname: ABCB1) liegen dicht beieinander. Ihre Expression wird jeweils durch xenobiotic response elements (XRE) in ihrem Promotor kontrolliert. Diese regulatorischen XRE werden durch Transkriptionsfaktor-Komplexe aktiviert, die – in Analogie zur Wirkung von Steroidhormonrezeptoren und ihren Liganden – aus nukleären Rezeptoren bestehen wie dem Pregnan-X-Rezeptor (PXR, syn. Steroid-X-Rezeptor, SXR; Genname: NR112) und dem konstitutiven Androstanrezeptor (CAR, Genname: NR1I3). Damit diese Rezeptoren an die DNA binden, müssen sie ihrerseits von Liganden aktiviert werden wie den in Tab. 4 aufgeführten Xenobiotika. Als Konsequenz der identischen Regulation induzieren diese PXR-Agonisten nicht nur die CYP3A-Isoenzyme, sondern auch P-gp und bilden so ein synergistisches Entgiftungssystem (Abb. 2).

Induktion durch Johanniskraut

Neueren Studien zufolge ist der Einfluss von Johanniskraut umstritten. Zwar kann eindeutig eine größere Clearance zahlreicher Pharmaka unter Therapie mit Johanniskrautextrakten beschrieben werden, deren Auswirkungen auf die pharmakodynamische Wirkung dieser Pharmaka sind jedoch geringer als bisher postuliert. Weitere Details folgen in einem späteren Beitrag dieser Serie.

Induktion und Steroidstoffwechsel

Eine langanhaltende Induktion von CYP3A via PXR kann zu weiteren UAW führen: Auch Steroide wie Sexualhormone oder Vitamin D werden über CYP3A verstoffwechselt. So ist z. B. unter Phenobarbital- oder Phenytointherapie die Elimination von Vitamin D beschleunigt. Die Konsequenz können Rachitis oder Osteomalazie sein. Des Weiteren ist die Wirkung der oralen Kontrazeptiva beeinträchtigt.

Kombinierte Induktion und Inhibition

Einige Substanzen, die die CYP-Aktivität verändern, sind kombinierte Inhibitoren und Induktoren (Substrat = Inhibitor = Induktor). Klinisch überwiegt bei Dauertherapie immer einer der beiden Effekte. Beispiele beim CYP3A4 sind Rifampicin und Ritonavir: Beide sind sowohl Induktor als auch Inhibitor von CYP3A4. Bei Rifampicin ist die inhibitorische Wirkkomponente nur zu Therapiebeginn kurzzeitig nachweisbar, bevor die sehr starke Induktion überwiegt. Bei Ritonavir ist die inhibitorische Wirkung weitaus größer als die eher geringe Enzyminduktion, sodass hier immer die Inhibition überwiegt.

Klinische Fälle

Programme zum Therapeutischen Drug Monitoring (TDM, s. Infobox) bewerten gegebenenfalls auch den Einfluss von Arzneimittelinteraktionen auf gemessene unerwartete Plasmakonzentrationen. Die folgenden Fälle 1 und 2 zeigen, welche Auswirkung eine Inhibition bzw. Induktion von CYP3A4 haben kann.

Fall 1

Ein 39-jähriger, 110 kg schwerer Patient mit bipolarer Persönlichkeitsstörung, Raucher, erhält 600 mg Quetiapin täglich zur Stimmungsstabilisierung. Das Ansprechen auf die Pharmakotherapie ist jedoch mäßig. Im Blutplasma wurde eine Quetiapinkonzentration von 80,7 ng/ml gemessen, was unterhalb des therapeutischen Referenzbereiches liegt (Abb. 3). Die gemessene Plasmakonzentration liegt auch unterhalb des in Relation zur Dosis erwarteten Fensters (sog. Dosis-bezogener Referenzbereich, Abb. 3).

Außer Quetiapin erhält der Patient noch zwei weitere Medikamente (Tab. 5). Quetiapin hat mit Clonazepam und Carbamazepin gemeinsame Stoffwechselwege (CYP2D6, CYP3A4/5), die durch Carbamazepin und Zigarettenrauch induziert werden.

Wie ist also diese geringe Plasmakonzentration zu erklären? Neben der Noncompliance, welche grundsätzlich eine häufige Ursache ist, ist hier eine Enzyminduktion von CYP3A4 durch Carbamazepin sehr wahrscheinlich.

Bei eventuellen Dosisänderungen ist zu beachten, dass der Patient unter der angegebenen Komedikation eine flachere Dosis-Konzentrations-Beziehung zeigt. Anstieg oder Abfall der Plasmakonzentration bei Änderungen der Dosis werden also schwächer ausfallen.

Zu erwarten ist auch eine auf die Dosis bezogene erniedrigte Plasmakonzentration von Clonazepam mit entsprechender Wirkungsabschwächung. Dieses wurde aber weder vom Kliniker erwähnt, noch sollte Clonazepam im Rahmen dieses TDM-Falls bestimmt werden.

Fall 2

Eine 34-jährige, 108 kg schwere Patientin, Nichtraucherin, Kaffeetrinkerin, erhält 6 mg Risperidon täglich. Vereinzelt treten bei ihr Bewegungsstörungen auf. Im Blutplasma wurden eine Risperidonkonzentration von 61 ng/ml und eine Konzentration von 18 ng/ml für den aktiven Metaboliten 9-OH-Risperidon (syn. Paliperidon) gemessen. Die aktive Fraktion macht also 79 ng/ml aus, was oberhalb des therapeutischen Referenzbereiches liegt (Abb. 4). Die gemessene Plasmakonzentration liegt auch oberhalb des in Relation zur Dosis erwarteten Fensters (Dosis-bezogener Referenzbereich, Abb. 4).

Außer Risperidon erhält die Patientin noch zwei weitere Medikamente (Tab. 6). Risperidon hat mit Coffein, Erythromycin und Zopiclon gemeinsame Stoffwechselwege (CYP3A4/5); während Erythromycin die Metabolisierung über CYP3A4 hemmt, sind Coffein und Zopiclon in der Tabelle lediglich als Substrate dieser Enzyme verzeichnet.

X: Substrat/Eliminationsweg, H: Hemmung

Wie ist also diese erhöhte Plasmakonzentration zu erklären? Neben dem eher seltenen Fall einer Einnahme von mehr Risperidon als verordnet, scheint eine Enzymhemmung von CYP3A4 durch Erythromycin sehr wahrscheinlich.

Zu erwarten ist auch eine auf die Dosis bezogene erhöhte Plasmakonzentration von Zoplicon mit entsprechender Wirkverstärkung. Dieses wurde aber weder vom Kliniker erwähnt, noch sollte Zoplicon im Rahmen dieses TDM-Falls bestimmt werden.

Literatur

Autoren

Dr. med. Ruwen Böhm, Dr. rer. nat. Kirstin Reinecke, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ingolf Cascorbi, Prof. Dr. med. Thomas Herdegen
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie
Arnold-Heller-Str. 3, Haus 30, 24105 Kiel
E-Mail: ruwen.boehm@pharmakologie.uni-kiel.de

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ekkehard Haen,
Abteilung Klinische Pharmakologie/Psychopharmakologie
Psychiatrische Universitätsklinik Regensburg Bezirksklinikum Regensburg,
Universitätsstraße 84, 93053 Regensburg

Der 1. Teil dieser Serie erschien in DAZ Nr. 36, Seite 64 – 74 unter dem Titel: "Arneimittelinteraktionen – verstehen, vermitteln und vermeiden".

DAZ 2012, Nr. 40, S. 58