Januskinasenhemmer

Ruxolitinib bei Myelofibrose

Erster Januskinasenhemmer bei seltener Leukämieform

Bis vor Kurzem stand zur Behandlung der Myelofibrose keine wirksame Pharmakotherapie zur Verfügung. Durch die Zulassung des Januskinaseninhibitors Ruxolitinib (Jakavi®) besteht nun erstmals die Möglichkeit einer medikamentösen Therapie. Der klinische Nutzen von Ruxolitinib wurde in den zwei zulassungsrelevanten Studien COMFORT-I und COMFORT-II gezeigt.
28.11.2012, 23:00 Uhr

Ruxolitinib bei Myelofibrose


Der JAK-STAT-Signalweg Am Beginn der Kaskade stehen Zytokine, die an spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche von Knochenmark-Stammzellen binden (1). In der Folge werden intrazellulär eine oder mehrere Januskinasen (JAK) aktiviert. Die aktivierten Kinasen phosphorylieren spezifische Tyrosinreste des Rezeptors, die so zur Bindungsplattform für Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT) werden. Die Aktivierung der STAT erfolgt ebenfalls über Phosphorylierung. Die aktivierten STAT dissoziieren vom Rezeptor, dimerisieren und wandern in den Zellkern. Dort regulieren sie die Transkription spezifischer Zellgene und stimulieren das Zellwachstum. Die bei der Myelofibrose (2) vorliegende Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs ist oft mit einer mutationsbedingten konstitutiven Aktivierung der JAK2 assoziiert und führt zu einer vermehrten Zellproliferation und Zelldifferenzierung. Durch Hemmung der überaktivierten Januskinasen 1 und 2 greift Ruxolitinib regulierend in die gestörte Signaltransduktion ein (3). JAK= Januskinase; die Familie der Januskinasen besteht aus den vier Tyrosinkinasen JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase 2. STAT = Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription

Die Myelofibrose ist eine klonale Stammzellerkrankung, die den chronisch myeloproliferativen Erkrankungen zugeordnet wird. Sie kann als eigenständige Krankheit auftreten (primäre Myelofibrose) oder als sekundäre Myelofibrose aus einer Polycythaemia vera oder essenziellen Thrombozytopenie hervorgehen. Die Erkrankung manifestiert sich vorwiegend im höheren Lebensalter (median 60 bis 65 Jahre) und ist mit jährlich rund 500 bis 1000 Neuerkrankungen (Zahlen für Deutschland) sehr selten. Die klinischen Symptome sind unspezifisch und vielfältig. Im Anfangsstadium verläuft die Erkrankung häufig asymptomatisch, erste Hinweise wie eine Anämie oder Thrombozytose zeigen sich häufig bei routinemäßigen Blutuntersuchungen. Im weiteren Verlauf der Erkrankung treten Zeichen einer ineffektiven Hämatopoese wie Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie auf. Hinzu kommen eine Verschlechterung des Allgemeinzustands, eine verminderte Lebensqualität, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß. Klinisch fallen vor allem eine starke Vergrößerung der Milz (Splenomegalie) und eine Bindegewebsvermehrung (Fibrose) im Knochenmark auf. Das mediane Überleben nach Diagnosestellung liegt zwischen zwei und elf Jahren. Die einzige kurative Therapie ist die allogene Stammzelltransplantation, die allerdings mit einer Transplantations-assoziierten Mortalität von bis zu 20% einhergeht.

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