Arzneimittel und Therapie

Ruxolitinib bei Myelofibrose

Erster Januskinasenhemmer bei seltener Leukämieform

Bis vor Kurzem stand zur Behandlung der Myelofibrose keine wirksame Pharmakotherapie zur Verfügung. Durch die Zulassung des Januskinaseninhibitors Ruxolitinib (Jakavi^®) besteht nun erstmals die Möglichkeit einer medikamentösen Therapie. Der klinische Nutzen von Ruxolitinib wurde in den zwei zulassungsrelevanten Studien COMFORT-I und COMFORT-II gezeigt.

**Der JAK-STAT-Signalweg** Am Beginn der Kaskade stehen Zytokine, die an spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche von Knochenmark-Stammzellen binden (1). In der Folge werden intrazellulär eine oder mehrere Januskinasen (JAK) aktiviert. Die aktivierten Kinasen phosphorylieren spezifische Tyrosinreste des Rezeptors, die so zur Bindungsplattform für Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT) werden. Die Aktivierung der STAT erfolgt ebenfalls über Phosphorylierung. Die aktivierten STAT dissoziieren vom Rezeptor, dimerisieren und wandern in den Zellkern. Dort regulieren sie die Transkription spezifischer Zellgene und stimulieren das Zellwachstum. Die bei der Myelofibrose (2) vorliegende Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs ist oft mit einer mutationsbedingten konstitutiven Aktivierung der JAK2 assoziiert und führt zu einer vermehrten Zellproliferation und Zelldifferenzierung. Durch Hemmung der überaktivierten Januskinasen 1 und 2 greift Ruxolitinib regulierend in die gestörte Signaltransduktion ein (3). _{JAK= Januskinase; die Familie der Januskinasen besteht aus den vier Tyrosinkinasen JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase 2. STAT = Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription}

Die Myelofibrose ist eine klonale Stammzellerkrankung, die den chronisch myeloproliferativen Erkrankungen zugeordnet wird. Sie kann als eigenständige Krankheit auftreten (primäre Myelofibrose) oder als sekundäre Myelofibrose aus einer Polycythaemia vera oder essenziellen Thrombozytopenie hervorgehen. Die Erkrankung manifestiert sich vorwiegend im höheren Lebensalter (median 60 bis 65 Jahre) und ist mit jährlich rund 500 bis 1000 Neuerkrankungen (Zahlen für Deutschland) sehr selten. Die klinischen Symptome sind unspezifisch und vielfältig. Im Anfangsstadium verläuft die Erkrankung häufig asymptomatisch, erste Hinweise wie eine Anämie oder Thrombozytose zeigen sich häufig bei routinemäßigen Blutuntersuchungen. Im weiteren Verlauf der Erkrankung treten Zeichen einer ineffektiven Hämatopoese wie Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie auf. Hinzu kommen eine Verschlechterung des Allgemeinzustands, eine verminderte Lebensqualität, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß. Klinisch fallen vor allem eine starke Vergrößerung der Milz (Splenomegalie) und eine Bindegewebsvermehrung (Fibrose) im Knochenmark auf. Das mediane Überleben nach Diagnosestellung liegt zwischen zwei und elf Jahren. Die einzige kurative Therapie ist die allogene Stammzelltransplantation, die allerdings mit einer Transplantations-assoziierten Mortalität von bis zu 20% einhergeht.

Steckbrief: Ruxolitinib

Handelsname: Jakavi

Hersteller: Novartis Pharma GmbH, Nürnberg

Einführungsdatum: 4. September 2012

Zusammensetzung: Jede Tablette enthält 5 mg; 15 mg bzw. 20 mg Ruxolitinib; sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat.

Packungsgrößen, Preise und PZN: 5 mg: 60 Tabletten (N2) 2569,76 Euro, 9529469; 10 mg: 60 Tabletten (N2), 5081,95 Euro, 9529498, 20 mg: 60 Tabletten (N2), 5081,95 Euro, 9529558.

Stoffklasse: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE18

Indikation: Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (chronische idiopatische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-essenzieller-Thrombozythämie-Myelofibrose.

Dosierung: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg zweimal täglich bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100.000/mm³ und 200.000/mm³ und zweimal täglich 20 mg bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 200.000/mm³ • Es liegen begrenzte Informationen zur Empfehlung einer Anfangsdosis bei Patienten vor, deren Thrombozytenzahl zwischen 50.000/mm³ und < 100.000/mm³ liegt. Die empfohlene maximale Anfangsdosis beträgt bei diesen Patienten 5 mg zweimal täglich. Dosisanpassungen sollten nach Sicherheit und Wirksamkeit erfolgen. Bei einer Thrombozytenzahl < 50.000/mm³ oder einer absoluten Neutrophilenzahl < 500/mm³ sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Anstieg der Thrombozyten- und Neutrophilenzahl darüber kann die Dosierung mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt werden. Sinkt die Thrombozytenzahl < 100.000/ mm³ sollte die Dosis reduziert werden, um eine Unterbrechung der Dosierung aufgrund einer Thrombozytopenie zu vermeiden.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile; Schwangerschaft und Stillzeit

Nebenwirkungen: Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Thrombozytopenie und Anämie.

Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen umfassten Anämie (82%), Thrombozytopenie (70%) und Neutropenie (16%). Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie treten dosisabhängig auf.

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen UAW waren Blutergüsse (21%), Schwindel (15%) und Kopfschmerzen (14%).

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen waren erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (27%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (19%) und Hypercholesterinämie (17%).

Wechselwirkungen: Ruxolitinib wird durch Metabolisierung über CYP3A4 und CYP2C9 eliminiert. Arzneimittel, die diese Enzyme hemmen, können zu einem Anstieg der Exposition mit Ruxolitinib führen. Zu einer Dosisreduktion von Ruxolitinib können starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) führen. Wenn Ruxolitinib zusammen mit starken CYP-3A4-Hemmern gegeben wird, sollte die Einzeldosis, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden. Gemeinsam mit dualen Inhibitoren von CYP2C9- und CYP3A4-Enzymen (z. B. Fluconazol) sollte eine Dosisreduktion um 50% in Betracht gezogen werden. Bei der gemeinsamen Gabe von CYP3A4-Induktoren (z. B. Avasimib, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut) sollten Patienten engmaschig überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden, es könnte aus der CYP3A4-Induktion ein minimaler Effekt auf die Pharmakodynamik resultieren.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Ruxolitinib CYP3A4 im Darm hemmt. Eine erhöhte systemische Exposition für Substanzen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist möglich.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Die Behandlung mit Ruxolitinib kann unerwünschte hämatologische Arzneimittelwirkungen, einschließlich Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie, verursachen. Vor Einleitung der Therapie muss ein großes Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen, durchgeführt werden. Die Behandlung sollte bei einer Thrombozytenzahl von < 50.000/mm³ oder einer absoluten Neutrophilenzahl von < 500/mm³ unterbrochen werden. Eine Thrombozytopenie ist im Allgemeinen reversibel und wird generell durch eine Reduzierung der Dosis oder ein vorübergehendes Absetzen gehandhabt.

Patienten sollten hinsichtlich des Risikos der Entwicklung schwerwiegender bakterieller, mykobakterieller, fungaler und viraler Infektionen untersucht werden. Mit einer Ruxolitinib-Therapie sollte erst nach dem Abklingen aktiver schwerwiegender Infektionen begonnen werden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis verringert werden.

Überaktivierter JAK-STAT-Signalweg

Bei der Myelofibrose liegt eine Fehlregulation des JAK-STAT-Signalwegs vor (siehe Abbildung). Dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Hämatopoese und unterstützt über die Bildung von Zytokinen die Funktion des Immunsystems. Die Fehlregulation ist in vielen Fällen mit einer mutationsbedingten Hyperaktivierung der Januskinase 2 assoziiert. Diese Mutation bedingt eine konstitutive Aktivierung von JAK2 und führt über den hyperaktivierten STAT-Signalweg zu einer vermehrten Zellproliferation und Zelldifferenzierung. Störungen des JAK-STAT-Signalwegs liegen aber auch bei fehlender Mutation vor, und es wird davon ausgegangen, dass bei einer Myelofibrose der JAK-STAT-Signalweg generell überaktiviert ist. Zur Therapie werden daher JAK1/2-Inhibitoren eingesetzt, die regulierend auf den JAK-STAT-Signalweg wirken und die unkontrollierte Zellproliferation unterdrücken.

48_ck_AuT_Ruxolitinib.eps — **Ruxolitinib**

Seit August 2012 ist der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®, Novartis) in der EU zugelassen. Ruxolitinib hemmt die Januskinasen 1 und 2 und greift so regulierend in die gestörte Signaltransduktion ein. Ruxolitinib kann zwar die Myelofibrose nicht heilen, aber die Symptome können deutlich gelindert werden, möglicherweise kann der Verlauf der Erkrankung verlangsamt werden. Vor Beginn der Therapie mit Ruxolitinib muss ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, durchgeführt werden. Dieses sollte alle zwei bis vier Wochen erneut erstellt werden, bis die Dosiseinstellung beendet ist. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Ruxolitinib zweimal täglich bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100.000/mm³ und 200.000/mm³ und zweimal täglich 20 mg bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl über 200.000/mm³.

Erfolgreiche Therapie mit dem JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib

Ruxolitinib wurde in zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien, der COMFORT-I- und COMFORT-II-Studie (COMFORT = Controlled myelofibrosis study with oral JAK inhibitor Ruxolitinib) untersucht.

In der europäischen COMFORT-II-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib mit der besten verfügbaren Therapie (best available therapy, BAT) bei 219 Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose verglichen.
In der in Nordamerika und Australien durchgeführten COMFORT-I-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib mit Placebo bei 309 Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose verglichen.

Der primäre Studienendpunkt für beide Studien war der Anteil der Patienten mit > 35% Größenreduktion des Milzvolumens von Beginn bis Woche 24 (COMFORT I) bzw. Woche 48 (COMFORT II), gemessen durch MRT oder CT. Sekundäre Studienendpunkte befassten sich unter anderem mit der Dauer des Therapieansprechens, der Zeit bis zum ersten Ansprechen, der Lebensqualität sowie mit dem Gesamtüberleben.

In der europäischen COMFORT-II-Studie kam es innerhalb von 48 Wochen bei 28% der Patienten unter Ruxolitinib zu einem Ansprechen vs. 0% unter BAT (p < 0,0001). Die Verbesserung der Lebensqualität und die Fähigkeit, am Alltag teilzunehmen, waren in der Ruxolitinib-Gruppe stärker ausgeprägt als in der Gruppe mit der besten verfügbaren Therapie.
In der in Nordamerika und Australien durchgeführten COMFORT-I-Studie erzielten 42% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten den primären Studienendpunkt, unter Placebo waren es 0,7% (p < 0,0001). Nach 24 Wochen zeigten 46% der mit Ruxolitinib behandelten Probanden eine deutliche Verbesserung Myelofibrose-assoziierter Symptome; bei den Patienten im Placebo-Arm waren es nur 5% (p < 0,0001). Das Ansprechen der Therapie war unabhängig vom JAK2-Mutationsstatus.

Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen in beiden Studien waren Anämie und Thrombozytopenie, die jedoch gut therapierbar waren. Häufigste nicht hämatologische Nebenwirkungen waren Abdominalschmerzen, Schwindel, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme und Hypercholesterinämie.

Quelle

Fachinformation Jakavi^® (Stand August 2012)

Harrison C. et al.: JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med 366, 787 – 798 (2012).

Verstovsek S. et al: A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med 366, 799 – 807 (2012).

www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/primaere-myelofibrose-pmf (Zugriff 3. November 2012).

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

DAZ 2012, Nr. 48, S. 32

DAZ 2012, Nr. 48, S. 32, 29.11.2012

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