Neuroleptikum Loxapin zur Inhalation für agitierte Patienten

Dennoch dauert es bei Neuroleptika je nach Substanz bei oraler Gabe mindestens 30 Minuten, bis der maximale Plasmaspiegel erreicht ist. Auch nach intramuskulärer Injektion vergehen mindestens 20 Minuten, bis maximale Wirkstoffspiegel im Blut gemessen werden (Tab. 2). Lediglich das Benzodiazepin Lorazepam hat eine günstigere Kinetik.

Da ein möglichst schneller Wirkeintritt für alle Beteiligten wünschenswert ist, könnte ein neues Präparat die Therapieoptionen bei der Kontrolle der Agitiertheit bei Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung erweitern: Loxapin zur Inhalation (Handelsname Adasuve^®).

Alte Substanz neu verpackt

Loxapin ist ein trizyklisches Neuroleptikum aus der Gruppe der Dibenzoxazepine (s. Abb. 1). Von der EMA wurde es vor Kurzem für die Indikation "Schnelle Kontrolle von leichter bis mittelschwerer Agitiertheit bei Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung" zugelassen. Und zwar als Pulver zur Inhalation. In den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien zeigte inhalatives Loxapin bereits zehn Minuten nach Verabreichung eine signifikante Reduktion der Agitationssymptomatik gegenüber Placebo.

Strukturell ähnelt Loxapin dem Atypikum Clozapin. Die antipsychotische Wirkung beruht auf einem Antagonismus an zentralen Dopamin- (D₂) und Serotonin-Rezeptoren (5-HT_2A, Tab. 3). Zugeordnet wird die Substanz der Gruppe der typischen Neuroleptika. Allerdings zeigt Loxapin im Gegensatz zu anderen Vertretern dieser Gruppe auch Effekte auf die Negativsymptomatik der Schizophrenie – eine Eigenschaft der Atypika, die der Blockade von 5-HT_2A -Rezeptoren zugeschrieben wird. Daher ist die Einordnung unter Experten umstritten. Die Nebenwirkungen liegen bei Loxapin auf dem Niveau der klassischen (typischen) Substanzen. Die antipsychotische Wirksamkeit ist vergleichbaren atypischen Substanzen wie Quetiapin oder Risperidon nicht überlegen. Das Risiko für Spätdyskinesien ist dagegen erhöht. Man versteht darunter Bewegungsstörungen beispielsweise im Gesichtsbereich (Zuckungen, Schmatz- und Kaubewegungen) oder unwillkürliche Bewegungsabläufe der Extremitäten. Da das neue Präparat lediglich zur Akutbehandlung indiziert ist, tritt die Problematik der Spätdyskinesien in den Hintergrund. Parkinsonoide Bewegungsstörungen, die direkt bei Behandlungsbeginn auftreten, sind in der Regel reversibel und medikamentös gut in den Griff zu bekommen.

Einmal kräftig ziehen

Das Neuartige an Adasuve^® ist allerdings nicht die Substanz sondern die Darreichungsform: Staccato^® ist ein neuartiges Inhalationssystem (Abb. 2).

Ein tiefer Atemzug, etwa wie man an einer Zigarette ziehen würde, reicht, um den Mechanismus auszulösen. Im Inhalator befindet sich ein Metallträger, der mit einem dünnen Loxapin-Film beschichtet ist. Der Luftstrom, der durch die Inhalation entsteht, induziert eine kontrollierte Erhitzung auf ungefähr 400 °C. Als Energiequelle dient eine kleine Batterie. Hierbei wird ein hochreiner Medikamenten-Dampf generiert, der dann zu Aerosol-Partikeln kondensiert. Da aktiv eingeatmet werden muss, ist Adasuve^® nur für kooperative Patienten geeignet.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Inhalationssystemen (Pulverinhalatoren, Dosieraerosole) ist die Wirkstoffdeposition in der Lunge weitestgehend unabhängig von der Inhalationstechnik und anderen äußeren Faktoren. 90 Prozent des enthaltenen Wirkstoffes erreichen die Atemwege. Bei Dosieraerosolen können es beispielsweise unter 50 Prozent sein, wenn vor der Inhalation vergessen wird, zu schütteln. Lediglich die Geschwindigkeit des Atemzugs hat Auswirkungen auf die Partikelgröße. Sie werden mit zunehmendem Luftdurchfluss kleiner, was eher als vorteilhaft erachtet wird. Der Grund für die hohe Wirkstoffdeposition ist, dass der Anteil der sogenannten feinen Teilchen (fine particle fraction; s. Abb. 3) beim Staccato-System deutlich höher ist als bei anderen Systemen (s. Abb. 3). Die feinen Teilchen sind die Teilchen, die aufgrund ihres Durchmessers (0 – 5 µm) mit der größten Wahrscheinlichkeit die Alveolen erreichen, wo sie in die Blutbahn übergehen.

Kinetik wie intravenös

Nach Inhalation werden maximale Plasmaspiegel bereits nach zwei Minuten erreicht. Die Kinetik entspricht in etwa der einer intravenösen Injektion mit einem linearen Zusammenhang zwischen verabreichter Dosis und Plasmaspiegel. (Abb. 4) Die Plasmaproteinbindung beträgt 96,9 Prozent. Loxapin wird über die Leber über verschiedene CYP450-Isoformen verstoffwechselt und innerhalb der ersten 24 Stunden über Urin und Faeces ausgeschieden.

Vorerst nur für die Klinik

Adasuve^® kommt in zwei Wirkstärken als Einzeldosis-Inhalator (Abb. 5) auf den Markt: einmal mit 10 mg Loxapin, die abgegebene Dosis beträgt hier 9,1 mg, und einmal mit 5 mg und entsprechend 4,5 mg Wirkstoffabgabe. Es gibt keine Differenz zwischen tatsächlich abgegebener und deklarierter Dosis (s. Abb. 6). Initial werden einmal 9,1 mg gegeben. Falls keine zufriedenstellende Wirkung eintritt, darf nach zwei Stunden eine weitere Dosis verabreicht werden. Eine weitere Applikation empfiehlt der Hersteller nicht. Die niedrigere Dosis steht zur Verfügung, wenn die höhere Dosis nicht vertragen oder aus ärztlicher Sicht andere Gründe für eine Dosisreduktion vorliegen. Diese sind in der Fachinformation nicht genauer spezifiziert. Wenn die akuten Symptome der Agitiertheit abgeklungen sind, soll in jedem Fall die Dauertherapie der psychiatrischen Grunderkrankung (bipolare Störung oder Schizophrenie) fortgeführt werden. Die Zulassung von Adasuve^® beschränkt sich bisher auf erwachsene Patienten und auf die Anwendung in der Klinik unter Aufsicht. Letzteres ist der Indikation geschuldet. In der öffentlichen Apotheke wird das Präparat vorerst keine Rolle spielen.

Inwieweit die neue Applikationsform in der Akutpsychiatrie Akzeptanz findet und sich die Vorteile, die die Studien andeuten, im Klinikalltag bestätigen, kann letztendlich nur der Praxistest zeigen. Denn es sind noch viele Fragen offen, beispielsweise zur Anwendung bei besonderen Patientengruppen wie Älteren und Kindern oder bei schwerer Agitation. Außerdem gibt es Sicherheitsbedenken, da die Substanz in Studien zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion führte. Bei Patienten mit Asthma oder COPD könnte die inhalative Applikation von Loxapin Bronchospasmen auslösen. Da diese Gruppe von den Studien ausgeschlossen war, lassen sich keine Aussagen dazu machen, wie hoch das Risiko tatsächlich ist. Der Hersteller hat gegenüber der FDA Post-Marketing-Studien mit 1400 Patienten, die in psychiatrischen Notfallsituationen inhalatives Loxapin erhalten, angekündigt.

Warum Loxapin?

Abschließend stellt man sich vielleicht die Frage, warum für so eine vielversprechende neue Applikationsform ein wenig gebräuchlicher Arzneistoff wie Loxapin ausgewählt wurde. Der Grund ist relativ banal: Loxapin hält es aus. Um das Aerosol zu generieren, wird der Wirkstoff auf 400 °C erhitzt und darf sich dabei nicht zersetzen. Diese Eigenschaft besitzt Loxapin. Ein weiterer Wirkstoff, der im Staccato-System getestet wurde, ist das Opioid-Analgetikum Fentanyl. In einer Studie an gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass die Kinetik von bronchopulmonal appliziertem Fentanyl, der von intravenösem in etwa entspricht. Hieraus könnte sich eine neue Option für die Behandlung von Durchbruchschmerzen ergeben. Durch die hohe thermische Belastung ist die Auswahl an geeigneten Wirkstoffen eingeschränkt. Ein weiterer Grund, der derzeit für die breite Anwendung, zum Beispiel in der Asthma-Dauertherapie, spricht, ist der Preis von 70 Euro für die einmalige Anwendung. Um die Abfallmenge zu verringern, die durch den Einweg-Inhalator entsteht, arbeitet die kalifornische Firma Alexxa Pharmaceuticals, die das Patent für Staccato innehat, an einem Mehrdosenbehälter. Dies könnte auch dazu beitragen, das System für andere Indikationen als psychiatrische Notfälle interessant zu machen.