Maßgeschneiderte Arzneiformen

Vergleicht man das Erscheinungsbild von Arzneimitteln, die vor 40 Jahren auf den Markt kamen, mit „modernen“ Arzneimitteln, fällt auf, dass nichts auffällt. Die Arzneimittel im Großen und Ganzen gleichen einander und haben sich in ihrem Erscheinungsbild über die Jahre nicht weiterentwickelt. Zumeist sind es in Faltschachteln gepackte Blister mit Tabletten und Kapseln in Standardformen und -farben, die sich nur durch den Namen unterscheiden lassen. Sobald ein Patient mehrere Tabletten und Kapselprodukte gleichzeitig bekommt, von denen wiederum für ein oder zwei Arzneimittel spezielle produktspezifische Anforderungen bei der Einnahme oder Anwendung berücksichtigt werden müssen, stellen diese automatisch Fehlerquellen dar.

Fehlerquellen für Medikationsirrtümer

So hat z.B. der Patient über Jahre den Gebrauch von Blistern als Durchdrückpackungen gelernt und führt diese Handlung bereits automatisch durch. Die Erwartung, dass in der Praxis ein Peel-off-Blister als solcher erkannt und entsprechend anders bedient wird, muss deshalb infrage gestellt werden. In gleicher Weise lässt sich nach dem Ausblistern für den Patienten kaum erkennen, welche Tablette nun geteilt bzw. zerstoßen werden kann und welche nicht. Weitere Fehlerquellen ergeben sich, wenn der Patient selbst die Dosierung einstellen muss, wie dies etwa bei Tropfen oder therapeutischen Pflastern der Fall ist [2]. Dabei spielen fehlende Erfahrungen, aber auch unverständliche Anwendungshinweise und komplexe Anwendungsschemata eine wichtige Rolle. So stellt eine Anwendung nur alle drei Tage einen hohen Anspruch an die Adhärenz des Patienten sowie gegebenenfalls an die Aufmerksamkeit der für die Therapie verantwortlichen Pflegekräfte, da sich bei diesem Anwendungsrhythmus jede Woche andere Tage ergeben, und zwar auch an Wochenenden.

Die Sicherheitsrelevanz dieser Fehlerquellen, auch als „medication errors“ bezeichnet [3], darf nicht unterschätzt werden. Deshalb hat die EMA sie 2011 als ein zu berichtendes Ereignis (unerwünschte Nebenwirkung) in die Pharmakovigilanz-Richtlinien aufgenommen [4].

Kinder, Senioren und andere Patientenpopulationen

Im Jahr 2007 hat die EMA vorgeschrieben, für jeden neuen Arzneistoff auch pädiatrische Anwendungsformen zu entwickeln [5]. Darauf bildeten Personen aus Universitäten, Industrie und Zulassungsbehörden (als Beobachter) die European Paediatric Formulation Initiative (EuPFi), die sich verschiedenen Aspekten patientenzentrierter Arzneiformen in der Pädiatrie widmet, z.B.

• Sicherheit von Hilfsstoffen,
• Geschmacksmaskierung,
• Modifikation von Arzneimitteln für individuelle Präparationen sowie
• altersgerechte Arzneiformen und Medizinprodukte.

Erste klinische Studien zur Akzeptanz von flüssigen und festen Darreichungsformen (Minitabletten) bei (Klein-)Kindern (6 Monate bis 6 Jahre) führten durchweg zu überraschenden Ergebnissen, da die Minitabletten besser akzeptiert wurden als die flüssige Darreichungsform [6]. Ebenso berichten zahlreiche Beiträge in Fachzeitschriften und Konferenzen, die sich mit der Entwicklung von speziellen Darreichungsformen für ältere Patienten beschäftigten, über deren hohe Akzeptanz.

Ältere Patienten, die trotz zahlreicher alters- oder krankheitsbedingter funktionaler Einschränkungen ihre Arzneimitteltherapie zumeist selbstständig durchführen, stellen eine sehr heterogene Patientenpopulation dar (siehe den Beitrag „Was Patienten leisten müssen“ in DAZ 2014, Nr. 44, S. 44–48). Daraus ergibt sich, dass ein spezielles Problem meist in Zusammenhang mit anderen Problemen zu sehen ist. Genannt sei hier das Beispiel von alten Patienten mit Schluckbeschwerden (z.B. Dysphagie). Bei ihnen lässt sich zwar das Problem des Schluckens durch orodispersible Arzneiformen lösen, allerdings leiden gerade diese Patienten häufig unter Dehydratation, sodass die Einnahme von Arzneimitteln ohne ausreichende Flüssigkeitsaufnahme sehr kritisch zu bewerten ist. Eine orodispersible Arzneiform müsste also in ausreichend Flüssigkeit dispergiert werden, die der Patienten dann zu trinken hat.

Eine Literaturrecherche, ob es außer den Erfahrungsberichten auch wissenschaftliche Studien über die Akzeptanz und Angemessenheit bestimmter Darreichungsformen und Drug-Delivery-Systeme bei Patienten über 65 Jahren gibt, erbrachte ein sehr ernüchterndes Ergebnis: Es sind weder validierte Methoden für die Evaluierung patientenzentrierter Arzneimittel publiziert noch Studien, die die Aussagen zur besseren Akzeptanz von Darreichungsformen oder Drug-Delivery-Systemen bei dieser Altersgruppe stützen [7].

Methodische Defizite

Grundlage für die Prüfung patientenzentrierter Arzneimittel ist die Verfügbarkeit valider Methoden und Studiendesigns für die Endpunktbestimmung in den avisierten Patientenpopulationen. Bislang fokussiert die Entwicklung neuer Arzneimittel auf die pharmazeutische und therapeutische Qualität (Wirksamkeit und Unbedenklichkeit). Nicht erfasst werden bislang der Umgang und die Handhabung des neuen Arzneimittels durch den Patienten und die dabei auftretenden Fehler und Probleme oder auch die Adhärenz. Es sind also Methoden gefragt, die die Anwendbarkeit von einzelnen Arzneimitteln durch den Patienten darstellen und differenzieren können. Zu diesem Zweck könnten Methoden der Adhärenzmessung [8] und des Human Factor Design [9] weiterentwickelt werden. Pharmazeuten an Universitäten, die interdisziplinär zusammenarbeiten, sind sicherlich am besten positioniert, um diese Aufgaben zu lösen.

Anforderungsprofile von patientenzentrierten Arzneimitteln

Bereits in der Entwicklung der Arzneimittel gilt es, die Patienten und deren Bedürfnisse bei der Arzneimittelanwendung mit einzubeziehen. Dies lässt sich erreichen, indem

• ein Profil der Charakteristika der Arzneimittelanwender erstellt wird und
• die zu erwartenden Probleme der Patienten aufgezeigt werden, um
• ein Anforderungsprofil des Arzneimittels zu erarbeiten, das „quality target product profil“ (QTPP) [10].

Das Anforderungsprofil ist mithilfe der pharmazeutischen Technologie in ein Gesamtkonzept für ein patientengerechtes Arzneimittel zu überführen. Dabei geht es um die sichere, einfache und intuitiv richtige Anwendung, die jede Komplexität durch etwaige vorherige Vorbereitungsschritte oder spezielle Anwendungsvorschriften bei der Einnahme vermeidet.

Es sollte auch berücksichtigt werden, dass viele Patienten das neue Arzneimittel nicht als einziges Arzneimittel einnehmen, sondern in Kombination mit anderen. Aus den medizinischen Leitlinien lassen sich die zu erwartenden Komedikationen entnehmen und aus den Krankheits-Clustern typische Komorbiditäten ableiten. Die aufgrund dieser Überlegungen entwickelten Arzneimittel werden in den entsprechenden Patientenpopulationen hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit getestet und gegebenenfalls weiterentwickelt. Diese Praxis hat sich bereits bei Konsumgütern und auch bei Medizinprodukten bewährt und kann leicht auf die Gestaltung und Entwicklung von Arzneimitteln übertragen werden.

Im Dienste der personalisierten Medizin

Aufgrund der Erfolge der Genomforschung – u.a. Aufklärung des menschlichen Genoms vor zehn Jahren und 1000-Genome-Projekt [11] – entwickelt sich die moderne Arzneimitteltherapie konsequent weiter hin zur „personalisierten Medizin“. Diese nutzt genetische Informationen und Biomarker, um das individuelle Krankheits- und Risikoprofil zu erstellen und die bestmögliche Therapie einzusetzen. Bereits heute lässt sich mit zahlreichen pharmakogenetischen Informationen vorhersagen,

• ob ein Patient auf eine Therapie anspricht,
• ob dabei eventuell schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten und
• welche Dosierung angemessen ist [12].

Innovationen der Herstellung

Der Übergang von Standardverschreibungen zu individuellen Verschreibungen hat Konsequenzen für die Arzneimittelherstellung: Während die pharmazeutischen Hersteller derzeit möglichst große Produktionsmengen anstreben und deshalb von einem Arzneimittel möglichst wenig verschiedene Wirkungsstärken produzieren, erfordert die personalisierte Medizin die flexible Herstellung patientenzentrierter Arzneimittel, die mithilfe kleiner Maschinen auch patientennah in Apotheken erfolgen könnte. Geeignete Arzneiformen wären z.B. Kapseln oder Sachets, die auf multipartikulären Systemen wie Minitabletten oder Pellets beruhen und individuell dosiert und kombiniert werden können. Des Weiteren werden innovative Herstellverfahren entwickelt wie das Drucken von Arzneistoffen auf verschiedene Trägermaterialien [13] oder auch das 3-D-Printing zur Herstellung individueller Dosierungen und Arzneimittelkombinationen in Tablettenform [14].

Neue Chancen durch Telemonitoring

Die neuen technischen Möglichkeiten, multimorbide oder sogar gebrechliche Patienten mithilfe des Telemonitoring in ihrer häuslichen Umgebung zu betreuen und ihre Adhärenz zu stärken, nehmen bereits konkrete Formen an [15]. So ist es möglich,

• die Arzneimitteleinnahme der Patienten kontinuierlich zu verfolgen und Probleme frühzeitig zu erkennen,
• Diagnoseparameter wie den Blutdruck oder den Blutglucosespiegel zu überwachen und
• andere Vitalparameter wie das Bewegungsmuster von Patienten (Hinweis auf Sturzgefahr) zu beobachten.

Das Telemonitoring könnte auch für das Medikationsmanagement durch den Apotheker eine wichtige Datenquelle darstellen. So bieten sich durch das Telemonitoring (oder e-Health) und die patientenzentrierten Arzneimittel neue Möglichkeiten der Kommunikation zwischen Patienten und Apothekern, die sowohl die Rolle des Apothekers weiter stärken als auch die Effizienz der Therapie verbessern dürften, z.B. durch die Vermeidung unerwünschter Arzneimittelwirkungen und durch frühzeitige Interventionen.

Zusammenfassung

Die Arzneimitteltherapie wird immer komplexer, während gleichzeitig alte, multimorbide Patienten mit physiologischen und funktionalen Einschränkungen immer zahlreicher werden. Daraus resultiert die Notwendigkeit, die Arzneimittel hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit durch die Patienten zu verbessern.

Die Entwicklung patientenzentrierter Arzneimittel berücksichtigt die krankheits- und altersbedingten Faktoren der Patienten, die für den Umgang und die Handhabung des Arzneimittels von Bedeutung sind, um mögliche Fehlerquellen bei der Anwendung auszuschließen. Damit tragen patientenzentrierte Arzneimittel den neuen Guidelines der EMA zu Medikationsfehlern (medication errors) [3] und den internationalen Quality-by-Design-Richtlinien [10] Rechnung.

Für die Entwicklung und Herstellung patientenzentrierter Arzneimittel stehen aufgrund des wissenschaftlichen und technologischen Fortschritts innovative Lösungswege zur Verfügung, die zur Verbesserung der Effektivität und Sicherheit der Arzneitherapie beitragen.

In diesem Zusammenhang ist es wichtig, dass auch Apotheker, die die Probleme ihrer Patienten im Umgang mit Arzneimitteln kennen, von der Industrie die Herstellung patientenzentrierter Arzneimittel fordern. Denn es ist unverständlich, warum Patienten zu Hause Arzneipräparate teilen sollen, um ihre persönliche Dosierung zu erhalten, während der Gesetzgeber das Teilen als derart risikoreich ansieht, dass Pharmazeuten es unter GMP-Bedingungen durchführen und entsprechend dokumentieren müssen. 

Literatur

 [1] Eichler KA, et al. Bridging the efficacy-effectiveness gap: a regulators perspective on addressing the variability of drug response. Nature Rev Drug Discov 2011;10:495-506

 [2] Lövborg H, Holmlund M, Hägg S. Medication errors related to transdermal opioid patches: lessons from a regional incident reporting system. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:31

 [3] EMA. Position paper on potential medication errors in the context of benefit risk and risk minimisation measures. EMA/CHMP/277591/2013

 [4] EMA. Guideline on good pharmacovigilance practices: Module VI – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products. EMA/873138/2011

 [5] EMEA. Commission guideline on the format and content of applications for agreement or modification of a paediatric investigation plan and requests for waivers or deferrals, and concerning the operation of the compliance check, and on criteria for assessing significant studies (Draft). 2007. http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/paediatrics/docs/draft guideline pip 2007-02.pdf

 [6] Klingmann V, et al. Favorable acceptance of mini-tablets compared with syrup: a randomized controlled trial in infants and preschool children. J Pediatr 2013;163:1728-1732

 [7] Messina R, Becker R, Stegemann S. Results from an intensive review of the scientific evidence for appropriateness of preparations, dosage forms and other product design elements for older adult patients. Accepted publication, dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2014.10.052

 [8] Stegemann S, et al. Adherence Measurement Systems and Technology for oral medications in older patient populations. Eur Geriatr Med 2012;3:254-260

 [9] Lin L, et al. Applying human factors to the design of medical equipment: patient-controlled analgesia. J Clin Monit Comput 1998;14(4):253-263

[10] ICH. Guidance for Industry: Q8 Pharmaceutical Development. 2005

[11] 1000 Genomes Project Consortium. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature 2010;467:1061-1073

[12] FDA. Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling; www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm

[13] Pardeika J, et al. Nanosuspensions as advanced printing ink for accurate dosing of poorly soluble drugs in personalized medicines. Int J Pharm 2011;420:93-100

[14] Katstra WE, et al. Oral dosage forms fabricated by three dimensional printing. J Contr Rel 2000;66(1):1-9

[15] Kastner P, et al. Innovative telemonitoring system for cardiology: from science to routine operation. Appl Clin Inform 2010;1(2):165-176