Wissen, wie es wirkt

Der Transport von Partikeln und Mikroorganismen mit der Schleimschicht des Atemepithels – mukoziliäre Clearance genannt – wird durch den Strom von Chloridionen durch das Epithel und die Zilien-Schlagrate auf dem Epithel koordiniert. Dabei spielt ein Chloridkanal im Epithel, der Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Conductance-Regulator (CFTR), eine wichtige Rolle.

Für die aktuelle Studie verwendeten Wissenschaftler um Shaoyan Zhang Epithelzellen des Nasenseptums der Maus, im Wildtyp und transgen, d. h. ohne den CFTR-Kanal. Damit sollten ­Effekte untersucht werden, die vom CFTR-Kanal abhängig sind, aber auch Einflüsse des Transmembran-Protein16-Chloridkanals (TMEM16A), der durch Calcium aktiviert wird.

In einem Modell für den aktiven ­Ionentransport regte Sinupret^® die Chloridsekretion bei allen untersuchten Zelltypen an: In den Wildtyp- und transgenen Epithelzellen der Maus ebenso wie in den Epithelzellen von Nase und Nasennebenhöhle. Sinupret^® wirkt bei Zellen des menschlichen Atemepithels chloridsezernierend, schließen die Studienautoren daraus. Weiterhin konnten sie zeigen, dass das Phytopharmakon den „short circuit current“-Strom in transgenen Zellen vergrößert. Das bedeutet, dass die trans­epitheliale Chloridsekretion teilweise durch andere Kanäle als CFTR vermittelt wird. Die durch Sinupret^® angeregte Anionensekretion war dabei in vorbehandelten murinen Wildtyp-Epithelzellen signifikant größer als bei den Kontrollen. Das spricht dafür, dass Sinupret^® sowohl die CFTR-vermittelte als auch die calciumaktivierte Chloridsekretion stimuliert.

Die Sekretion durch den CFTR-Kanal wird intrazellulär über zyklisches AMP und aktivierte Proteinkinasen A reguliert, woraufhin die R-Domäne des Kanals phosphoryliert wird. Im Vergleich zur positiven Kontrolle wurde der cAMP-Spiegel in menschlichen ­Epithelzellen durch Sinupret^® nicht erhöht, auch die Phosphorylierung blieb aus. Dass der Transport stattdessen über eine Erhöhung der Ca²⁺-Ionen verläuft, konnte man durch Fura-2 Ca²⁺-Bildgebung beobachten. Ob TMEM16A wirklich von Sinupret^® aktiviert wird, wurde mit Patch-Clamp-Technik erforscht. Es zeigte sich, dass Sinupret^® den Chloridstrom induzierte und die Öffnungswahrscheinlichkeit für den CFTR- Kanal erhöhte. Schließlich bewirkte Sinupret^® in den Untersuchungen eine signifikante Zunahme der mittleren Schlaggeschwindigkeit der Zilien in Epithelzellen der Maus. Dieser Mechanismus der Selbstreinigung hängt von einer erhöhten intrazellulären Calciumkonzentration ab. Wird die transepitheliale Chloridsekretion stimuliert, kommt es zu einer Benetzung des Atemepithels und zu einer Erhöhung des Flüssigkeitsfilms. Mikroskopische Beurteilungen zeigten, dass Sinupret^® die Menge an Bronchialsekret signifikant erhöhte. Das gilt als starker Behandlungseffekt.

Chloridsezernierende Therapien könnten daher als Behandlungsansatz für grippale Atemwegsinfektionen eingesetzt werden, schlussfolgerten die Autoren.