Antikörper-Offensive gegen Krebs

„Wunderwaffe“ Antikörper

Derzeit sind ca. 35 Antikörper in der Europäischen Union zugelassen, und es sind noch sehr viele entsprechende Moleküle in der Pipeline – zugegebenermaßen nicht alle für die Therapie einer Tumorerkrankung. Was die Antikörper so interessant und auch so erfolgreich macht, ist zum einen ihre enorme Spezifität: Schließlich erkennt ein Antikörpermolekül genau ein Antigen. Andererseits bringt ein Antikörper über den konstanten Teil (Fc-Teil) eine Adapterfunktion mit, die je nach Isotyp in unterschiedlichem Ausmaß eine Interaktion mit Zellen des Immunsystems vermittelt, sodass dieses mit einspringt, um Tumorzellen zu eliminieren. Zudem sind Immunglobuline selbst ganz normale Bestandteile unseres Blutes. Sie sind als Moleküle sehr gut verträglich und weisen eine recht beachtliche Halbwertszeit in unserem Körper auf. Kein Wunder also, dass enorm viele derartige Wirkstoffe als komplette Antikörper, als Fragmente oder als Konjugate (Fusionsproteine) entwickelt wurden und noch entwickelt werden.

Nach der Bindung eines Antikörpers wie Rituximab (MabThera^®) oder Trastuzumab (Herceptin^®) an seine Zielstruktur auf Krebszellen kommt es zur Abtötung der Zelle,

• entweder durch die Proteine des Komplementsystems (CDC),
• oder durch die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxi­zität (ADCC) des unspezifischen Immunsystems, an der insbesondere die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) mitwirken.

TIL – ein frühes Konzept der Immunonkologie

MabThera^®, Herceptin^® und Removab^® sind zugelassene Arzneimittel. Andere Versuche, das Immunsystem mit in die Tumortherapie zu integrieren, waren weniger erfolgreich. Vor mehr als 50 Jahren testeten Forscher erstmals eine aktive Immunisierung mit Tumormaterial. Dazu entnahmen die Wissenschaftler zunächst austherapierten Krebspatienten mit inoperablen Tumoren Tumorgewebe, um es dann den Patienten, verdünnt und mit Freund’schem Adjuvans versetzt, wieder intramuskulär zu applizieren. Verschiedene Optimierungsstrategien wurden inzwischen getestet, wobei durchschlagende Erfolge bisher allerdings ausblieben.

Bereits in den 1980er-Jahren liefen Therapieversuche mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL). Hierbei wurden den Patienten solide Tumoren operativ entfernt und in einzelne Zellen desintegriert, die in vitro kultiviert wurden. Inkubierte man anschließend diese Zellen mit Interleukin 2, wurden gezielt Lymphozyten stimuliert, die in den Tumor eingewandert waren und nun in der Zellkultur die Tumorzellen abtöteten. Diese TIL wurden schließlich dem Patienten wieder infundiert, in der Hoffnung, dass sie in der Lage sind, im Körper verbliebene Tumorzellen aufzustöbern und zu eliminieren. Mittlerweile wurden die Protokolle für die TIL-Therapie verbessert. Aber nach wie vor hat die Methode mit den Unwägbarkeiten zu kämpfen, ausreichend viele TIL in vitro anzuzüchten, die anschließend ausreichend lange im Körper des Patienten aktiv bleiben.

… und PD-1-Liganden

Auf bereits aktivierten T-Zellen, aber auch auf aktivierten B-Zellen und natürlichen Killerzellen wird der Rezeptor PD‑1 (programmed cell death‑1) exprimiert. Bindet PD‑1 einen seiner beiden Liganden PD‑L1 oder PD‑L2, kommt es zur Apoptose der jeweiligen Zelle. Die physiologische Rolle dieses Signalwegs besteht wie bei CTLA‑4 darin, das aktivierte Immunsystem nach einiger Zeit wieder abzuschalten und eine überschießende Immunreaktion zu verhindern. Während PD‑L2 vor allem von antigenpräsentierenden Zellen exprimiert wird, kommt PD‑L1 auf vielen verschiedenen Zellen sowohl in gesundem Gewebe als auch in Tumorgewebe vor. Exprimieren Tumorzellen PD‑L1, der an PD‑1 auf den aktivierten Immunzellen bindet und diese dadurch abtötet, können sie sich quasi selbst vor einem Angriff der Immunzellen schützen.

Im Mai dieses Jahres hat das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der europäischen Zulassungsbehörde EMA eine Zulassungsempfehlung für die beiden gegen PD‑1 gerichteten Antikörper Nivolumab (Opdivo^®) und Pembrolizumab (Keytruda^®) gegeben. Weitere Moleküle, die an PD‑1 oder PD‑L1 binden, sind in der Entwicklung (Tab. 1).

Die andere Seite der Medaille

Nach wie vor ist es ein ungelöstes Problem, diejenigen Tumorpatienten, die von einer Checkpoint-Blockade profitieren, schon vor Beginn der Therapie zu identifizieren. Es scheint nicht auszureichen, beispielsweise das PD‑L1-Expressionsmuster auf den Tumorzellen zu testen, um die Ansprechrate auf eine Keytruda^®-Therapie vorherzusagen, denn Patienten mit PD‑L1-negativen Tumorzellen profitieren zum Teil ebenfalls davon [6]. Auch die Hinweise, dass vor allem Tumorzellen, die viel Transkriptionsfaktor FoxP3 oder viel Indolamin-2,3-dioxygenase exprimieren, bei einer Therapie mit Ipilimumab zerstört werden, sind bisher nicht eindeutig.

Nicht nur das Ansprechen der Patienten auf Checkpoint-Inhibitoren ist ungewiss. Bei der Therapie, vor allem mit Ipilimumab (Yervoy^®), treten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf, die durch das überschießende Immunsystem ausgelöst werden. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Durchfall, Hautausschlag, Juckreiz, Erschöpfung, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen, die nach adäquater Behandlung oder Absetzen der Checkpoint-Inhibitoren auch wieder abklingen. Prophylaktische Maßnahmen, um diese Nebenwirkungen zu verhindern, werden nicht empfohlen. Vielmehr sollen betroffene Patienten engmaschig kontrolliert werden [6].

Aufgrund des Wirkmechanismus der Checkpoint-Inhibitoren – Aktivierung der T‑Zell-Antwort – wurden für die zulassungsrelevanten klinischen Studien Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung ausgeschlossen. Auch Patienten, denen ein Organ transplantiert wurde, sind eher ungeeignet für die Therapie mit diesen neuen Antikörpern [6].

Von TIL zu adaptierten T-Zellen

Große Hoffnungen werden nach wie vor auf zelluläre Therapieansätze gesetzt. Etliche klinische Studien laufen mit tumor­infiltrierenden Lymphozyten (TIL), zum Teil in Verbindung mit Ipilimumab, um die Verweildauer der aktivierten Zellen im Körper zu verlängern. Eine Modifikation des Konzepts wird mit sogenannten adaptierten T‑Zellen verfolgt. Dafür werden T‑Zellen aus Tumorpatienten isoliert und gen­technisch so verändert, dass sie tumorspezifische T‑Zell­rezeptoren oder aber chimäre Antigenrezeptoren (CAR) aus Teilen der Antigenrezeptoren von B- und T‑Zellen sowie co-stimulierende Proteine exprimieren. Mit diesen veränderten T‑Zellen konnten bereits erstaunlich gute Remissionsraten bei Leukämiepatienten erzielt werden [7, 8].

Der „Impfstoff“ Sipuleucel‑T (Provenge^®), der 2013 von der EMA zugelassen und im Mai 2015 wieder vom Markt genommen wurde, funktionierte nach einem anderen Prinzip. Bei Sipuleucel‑T handelte es sich um mononukleäre Zellen, die aus dem peripheren Blut von Tumorpatienten isoliert und anschließend mit ganzen oder lysierten Tumorzellen inkubiert wurden. Dadurch nehmen die dendritischen Zellen im Isolat Tumorantigene auf, präsentieren sie auf ihrer Oberfläche und stimulieren dadurch spezifisch die ebenfalls in der Probe enthaltenen T-, B- und NK‑Zellen. Die derart aktivierten Immunzellen wurden den Patienten infundiert, damit sie gezielt deren Tumorzellen attackieren [9].

Immunmodulator IDO

Bereits seit einigen Jahren ist die wichtige Rolle der Indol­amin-2,3‑dioxygenase (IDO) als Immunmodulator bekannt. Patienten mit Tumoren, die IDO exprimieren, haben meist eine schlechte Prognose. Das liegt daran, dass IDO den Abbau von Tryptophan zu Kynurein und anderen Metaboliten katalysiert. Da T‑Helferzellen und zytotoxische T‑Zellen ausreichend hohe Tryptophanspiegel benötigen, können sie die Tumorzellen bei einem durch IDO vermittelten Tryptophanmangel nicht attackieren. Zudem fördert der Tryptophanmangel die Differenzierung von T_reg-Zellen, was die Immunantwort noch zusätzlich unterdrückt.

Mittlerweile wird intensiv an der Entwicklung von IDO-Inhibitoren gearbeitet, und einige Substanzen befinden sich bereits in klinischen Studien [10].

Fazit

Obwohl bereits zahlreiche neue Wirkstoffe zur Tumorbehandlung zugelassen sind, stellen die meisten Tumorerkrankungen nach wie vor große Herausforderungen für die Arzneistoff­entwicklung dar. Große Hoffnungen werden auf das Immunsystem gesetzt, das stärker gegen den Tumor aktiviert werden soll und andere Therapiemaßnahmen unterstützen soll.