Epidemiologie

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist für die Mehrzahl der Parkinson-Syndrome verantwortlich, die Prävalenz nimmt mit steigender Lebenserwartung zu [1]. In Europa sind 1 bis 2% der über 60-Jährigen von Parkinson betroffen, man rechnet mit ca. 300.000 Patienten in Deutschland [2, 3]. Aufgrund epidemiologischer Erhebungen wird vermutet, dass Umwelteinflüsse und Lebensstil die Krankheit deutlicher begünstigen als der genetische Hintergrund [4]. Bei Erkrankungsausbruch in jüngeren Lebensjahren (Early-onset Parkinson‘s disease, EOPD) stehen Polymorphismen und monogenetische Formen hingegen im Vordergrund. Männer und Frauen sind in etwa gleich häufig betroffen [5]. Die durchschnittlichen Medikationskosten pro Patient und Jahr wurden für Deutschland in 2011 mit 2960 Euro angegeben [6], durch Patentausläufe bei den teuren Dopamin-Agonisten dürften die Medikationskosten inzwischen allerdings deutlich niedriger liegen.

Pathophysiologie und Ätiologie

Vom idiopathischen Parkinson-Syndrom müssen die Parkinson-Plus- oder atypischen Parkinson-Syndrome abgegrenzt werden, die in Kombination mit weiteren neurodegenerativen Erkrankungen auftreten. Die Multisystematrophie (MSA), die progressive supranukleäre Blickparese (PSP) und die Lewy-Körper-Demenz gehören zu den bekannteren Parkinson-Plus-Syndromen und sprechen zudem schlechter auf eine Pharmakotherapie an. Sekundäre Parkinson-Formen entstehen hingegen durch unterschiedliche (z. B. einmalige) Gewebsschädigungen der maßgeblichen Hirnareale und verlaufen daher oft nicht progressiv, zum Bespiel nach Resektion oder Trauma. Anders stellt es sich beim idiopathischen Parkinson-Syndrom dar, das – wenn auch in individuell stark unterschiedlichem Maße – immer progredient verläuft.

Bestimmend für die Symptomatik ist bei allen Parkinson-Syndromen der Untergang dopaminerger Zellen in der Substantia nigra. Dort bilden sich die typischen Lewy-Körperchen aus, die vorwiegend aus α-Synuclein und Ubiquitin, aber auch aus anderen Protein-Ablagerungen bestehen. Es kommt zu exzessivem oxidativem Stress [7].

Oft besteht ein Zusammenhang zwischen Diagnosezeitpunkt und Verlauf. Wird ein idiopathisches Parkinson-Syndrom in jüngeren Jahren diagnostiziert, beruht es häufiger auf monogenetischen Ursachen, die Erkrankung verläuft dann oft aggressiver. Monogenetische Formen sind aber selten und abhängig vom Genlocus sind die Symptome auch dann sehr unterschiedlich ausgeprägt, so dass diese Aussage nicht immer zutreffen muss. Während sich der Verlauf unter PARK8-Mutationen (Defekt der Leucin-reichen Repeat-Kinase, LRRK2 [8]) kaum vom idiopathischen Parkinson-Syndrom unterscheidet, sind Patienten mit PARK2-Mutation (Defekt der Ubiquitin-Protein-Ligase Parkin) bereits in jungen Jahren symptomatisch [9]. PINK1-Mutationen werden ebenfalls mit dem Auftreten des Parkinsons in frühen Jahren in Verbindung gebracht [10]. Für Großbritannien wurde in einer Studie mit EOPD-Patienten eine Häufigkeit von 8,6% für PARK2 (Parkin), 3,7% für PINK1 und 0,4% für PARK7 festgestellt [11].

Ein Ungleichgewicht in diesem Bereich wird daher mit nicht-motorischen Parkinson-Symptomen, speziell auch der Depression in Verbindung gebracht. Nicht-motorische Symptome sind so gesehen direkte Parkinson-Symptome und nicht zufällig auftretende Begleiterkrankungen.

Ein mögliches pharmakologisches Target ist auch α-Synuclein. Die Anhäufung von sterisch verändertem (misfolded) und agglutiniertem α-Synuclein in den Lewy-Körperchen ist eine wahrscheinliche Ursache für den Zelluntergang. Die pathologische Form des α-Synucleins breitet sich wohl im Nervensystem aus, ist also quasi infektiös, wenn auch nicht übertragbar [14]. Mit steigendem Eisen-Blutspiegel nimmt das Risiko ab, an Parkinson zu erkranken, obwohl sich Eisen in der Substantia nigra vermehrt einlagert [15]. Ein Paradoxon. Da das glutamaterge und das cholinerge System übermäßig stark aktiviert sind, ergeben sich auch hier pharmakologische Ansatzpunkte. Obwohl das Krankheitsverständnis deutlich zugenommen hat, bleiben weiterhin viele Fragen offen. So lassen sich viele nicht-motorische Symptome schwer erklären. Ein erhoffter Durchbruch in der kausalen pharmakologischen Behandlung steht trotz intensiver Forschung weiterhin aus.

Beim Parkinson ist im Ergebnis also das Zusammenspiel von Basalganglien, Thalamus und Cortex betroffen, die veränderte Erregungsleitung ist auch elektrophysiologisch nachweisbar [16]. Wesentlicher Aspekt in der Therapie der Parkinson-Syndrome bleibt aus pharmakologischer Sicht derzeit der Ausgleich des Dopamin-Mangels am D₂-Rezeptor im zentralen Nervensystem (ZNS). Dopamin wird im synaptischen Spalt von den Monoaminoxidasen A und B (MAO-A und MAO-B) und der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut. Hier ergeben sich Ansatzpunkte zur Verlängerung der Dopamin-Wirkung (MAO-B-Hemmer, COMT-Hemmer). Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist ein Gegenspieler des Dopamins, so dass dessen relative Wirkung auch durch eine GABA-Hemmung verstärkt werden kann (z. B. NMDA-Rezeptorantagonisten Amantadin und Budipin). Serotonin und Noradrenalin spielen im Krankheitsgeschehen eine Rolle, die aber eher unklar ist [17].

Symptome und klinische Präsentation

Kardinalsymptome des idiopathischen Parkinson-Syndroms sind Bradykinese, Ruhetremor, Rigor und - je nach Definition – posturale Instabilität (Haltungsschwäche). Der Ruhetremor tritt beim Parkinson stets asymmetrisch auf. Mimikverlust, Trippelgang, Artikulationsschwierigkeiten und Schluckstörungen sind weitere motorische Symptome. Ein Verlust des Geruchssinns wird häufig schon in frühen Stadien bemerkt. Die Krankheit äußert sich im weiteren Verlauf aber auch durch nicht-motorische Symptome, die jedenfalls teilweise direkt auf die neuronale Beeinträchtigung zurückzuführen sind. Depressionen, Halluzinationen, Obstipation und Schlafstörungen sind typische Ausprägungen. Zusätzlich beeinträchtigen häufig auch starke Muskelschmerzen die Lebensqualität der Betroffenen.

Diagnostik/Einteilung

Diagnostik

Die Diagnose soll durch Spezialisten gestellt werden, wenn Bradykinese zusammen mit mindestens einem weiteren Kardinalsymptom festgestellt wird. Weitere Symptome unterstützen die Diagnose. Wichtig ist auch eine Bildgebung des Kopfes (CT oder MRT), um andere Ursachen auszuschließen (Tumor, Gefäßerkrankungen). Bei unklarer Diagnose kann eine Verbesserung der Motorik nach Levodopa-Gabe unterstützend getestet werden. Eine nuklearmedizinische Dopamin-Transporter-Szintigrafie (DAT-Scan) gilt als sicherste Diagnostik, wird aber nur in schwierigen Fällen eingesetzt.

Einteilung

Die Krankheitsstadien werden üblicherweise anhand der Skala nach Hoehn und Yahr eingeteilt:

• Stadium 0: keine Anzeichen der Erkrankung
• Stadium 1: einseitige Erkrankung
• Stadium 1.5: einseitige Erkrankung und axiale Beteiligung
• Stadium 2: beidseitige Erkrankung ohne Gleichgewichtsstörungen
• Stadium 2.5: leichte beidseitige Erkrankung mit Ausgleich beim Zugtest
• Stadium 3: leichte bis mäßige beidseitige Erkrankung, leichte Haltungsinstabilität, körperlich unabhängig
• Stadium 4: starke Behinderung, kann noch ohne Hilfe laufen und stehen
• Stadium 5: ohne Hilfe an den Rollstuhl gefesselt oder bettlägerig

Eine wesentlich feinere Abstufung ergibt sich anhand der Unified Parkinson`s Disease Rating Scale (UPDRS), die in verschiedenen Versionen angepasst wurde. Sie erfasst die Schwere der Erkrankung zwischen 0 (keine Beeinträchtigung) und 199 (schwerstmögliche Beeinträchtigung). Die UPDRS wird vor allem zur Beurteilung von Veränderungen durch Therapieumstellungen und in Studien eingesetzt.

Therapieprinzipien

Die Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms beruht auf mehreren Säulen. Neben der Pharmakotherapie haben auch die Physiotherapie und die Logopädie einen hohen Stellenwert in der Behandlung. Der Erfolg der Physiotherapie wird neuerdings auch wieder kontrovers diskutiert [18, 19]. Eine weitere Behandlungsmöglichkeit ist die Tiefe Hirnstimulation, die speziell auf die motorischen Symptome großen Einfluss haben kann und bei bestimmten Patientengruppen auch schon in frühen Stadien eingesetzt werden kann [20, 21]. Aufgrund der komplizierten Therapie kann die Teilnahme an Selbsthilfegruppen die Gesundheitskompetenz der Patienten stark verbessern und so einen großen Einfluss auf die Therapie haben. In diesem Zusammenhang spielt auch die Betreuung durch die Apotheke eine große Rolle.

Pharmakotherapie

Die extreme motorische Abhängigkeit des Patienten von der dopaminergen Stimulation ist wichtig für das Verständnis der Pharmakotherapie. Änderungen dürfen stets nur graduell und an einem einzelnen Wirkstoff vorgenommen werden, mehrfache und drastische Eingriffe in die Therapie können dramatisch enden. Ein Absetzen der Medikamente bei Operationen, durch Gepäckverlust auf Reisen oder durch andere Umstände ist ein therapeutischer Notfall und sollte auch in der Apotheke entsprechend bewertet werden (Hilfe­leistungspflicht).

Prinzipiell beginnt man die Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms mit einem Wirkstoff in Monotherapie, steigert die Dosierung und addiert im Krankheitsverlauf einen weiteren Wirkstoff, steigert die Dosierung erneut und verfährt in dieser Art und Weise auch mit dem dritten Wirkstoff. So einfach die Theorie, so schwierig ist die Einstellung jedoch in der Praxis. Die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) zum idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS) ist 2016 neu erstellt worden und berücksichtigt viele Erkenntnisse der letzten Jahre zur klinischen Pharmakotherapie [22].

Initiale Therapie

Nach der Erstdiagnose stellt sich zunächst die Frage, wann mit der Pharmakotherapie begonnen werden sollte. Während man früher der Meinung war, dass man möglichst spät beginnen sollte, hat sich dieses Bild inzwischen umgedreht. Zugunsten einer besseren Lebensqualität in jüngeren Jahren beginnt man eine Therapie jetzt idealerweise direkt nach der Diagnosestellung. Bei der Auswahl des geeigneten Wirkstoffes geht man zudem weniger dogmatisch vor als früher. Tendenziell sollte man bei älteren Patienten mit Levodopa starten, bei jungen Patienten eher nicht. Der Grund liegt darin, dass Levodopa die subjektiv beste Wirkung besitzt, allerdings früher oder später an Wirkung verliert bzw. zu starken Fluktuationen führt, also dem Wechsel von Über- und Unterdosierungen. Ob die Fluktuationen allerdings durch die Dauer der Levodopa-Therapie oder durch das Fortschreiten der Erkrankung bedingt sind, wird diskutiert. Klarer scheint mit der PD-MED-Studie, dass die Unterschiede zwischen den drei dopaminergen Hauptsäulen Levodopa, Dopamin(D₂)-Agonisten und MAO-B-Hemmern geringer sind als zuvor vermutet [23]. Auf die früher starre Altersgrenze von 70 Jahren für einen Therapiebeginn mit Levodopa wurde in der aktuellen Leitlinie verzichtet, der Patient sollte in die Entscheidung mit einbezogen werden. Da MAO-B-Hemmer besonders gut vertragen werden, würden sie sich bei jüngeren Patienten aber als initialer Therapieversuch anbieten, die deutsche Leitlinie schlägt in diesen Fällen allerdings D₂-Agonisten als mögliche erste Wahl vor.

Krankheitsverlauf

Schwieriger wird die Therapie im Krankheitsverlauf. Hier wechseln Phasen von übermäßiger dopaminerger Stimulierung mit unwillkürlicher Überbewegung (Peak-dose–Dyskinesien) mit Phasen von subtherapeutischer Stimulierung ab, den sogenannten Off-Phasen. Die Bewegungsunfähigkeit im Off wird als Freezing bezeichnet, die Betroffenen können dann z. B. ihr Bein nicht heben und nicht laufen, was entsprechend unangenehm ist. Im Gegensatz dazu müssen Überdosierungen durch übermäßige Dopamin-Stimulation mit daraus möglicherweise resultierenden Hyperkinesien und Halluzinationen vermieden werden. Momentaufnahmen des Patienten sind zur Beurteilung spätestens dann nicht mehr hilfreich. Eine Feineinstellung kann während stationärer Aufenthalte versucht werden, alternativ bietet sich die videounterstützte Therapie an, bei der der Patient sich zu unterschiedlichen Tageszeiten und Verfassungen präsentieren kann.

Endstadium

Nach langjähriger Therapie und mit zunehmendem Ausreizen der Pharmakotherapie und der anderen therapeutischen Optionen (Tiefe Hirnstimulation) ist mit deutlichen Behinderungen zu rechnen. Bewegungsunfähigkeit, Schlafstörungen, Schluckbeschwerden und Schmerzen erschweren den Alltag und fesseln den Patienten früher oder später ans Bett. Halluzinationen und Dyskinesien werden durch die dopaminerge Medikation unerträglich, so dass es ab einem gewissen Punkt günstig sein kann, die Dopamin-Agonisten abzusetzen und unter Inkaufnahme von motorischen Komplikationen nur noch mit Levodopa und COMT-Hemmer (gegebenenfalls plus MAO-B-Hemmer) zu arbeiten. Pflegerische Maßnahmen und der Umgang mit Komplikationen (Infektionen, Aspiration) stehen dann im Vordergrund der Bemühungen.

Wirkstoffe im klinischen Einsatz

Levodopa

Durch die Gabe eines Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmers können die Blutspiegel etwas geglättet werden. Entacapon ist in fixer Kombination mit Levodopa und Carbidopa (z. B. Stalevo^®)erhältlich oder auch getrennt (z. B. Comtess^®). Es wird auch dann zu jeder Levodopa-Gabe eingenommen. Tolcapon (Tasmar^®) ist zwar stärker wirksam als Entacapon, wird aber wegen häufiger Leberschädigungen nur noch unter der Auflage zweiwöchentlicher Leberenzym-Kontrolle angewendet und spielt therapeutisch kaum noch eine Rolle. Neu zugelassen wurde 2016 Opicapon (Ongentys^®), das nur einmal täglich gegeben werden muss. Bei der Auswahl der COMT-Hemmer Entacapon versus Opicapon sollte also vor allem eine etwaige Dysphagie berücksichtigt werden (Kapselgröße und Anzahl).

Die Nebenwirkungen der Levodopa-Therapie lassen sich aus der dopaminergen Stimulation ableiten: Übelkeit und Hypotonie treten besonders initial auf und lassen sich durch Gabe von Domperidon lindern, Halluzinationen und Müdigkeit sind besonders unter hohen Dosierungen bei fortgeschrittenem Krankheitsbild ein Problem. Da Levodopa aus Patientensicht die beste Wirkung aller Parkinson-Medikamente entfaltet (Honeymoon-Phase), soll es besonders bei begrenzter Lebenserwartung und moderatem Progressionsrisiko direkt als erster Wirkstoff gegeben werden. Eine Besonderheit bei Levodopa ist die konkurrierende Aufnahme mit Eiweißen (bzw. Monoaminen). Es muss daher nüchtern gegeben werden, was bei der Anzahl der Einnahmezeitpunkte im fortgeschrittenen Stadium eine besondere Herausforderung darstellen kann. Levodopa kann in besonders schweren Fällen auch als Gel per Pumpe und Sonde gegeben werden. Es werden dann ein morgendlicher Bolus, eine Erhaltungsdosis und ein vom Patienten auslösbarer Bolus festgelegt.

D₂-Dopamin-Agonisten

Auch die Dopamin-Agonisten wirken wie Levodopa am D₂-Rezeptor und wurden ursprünglich aus dem Mutterkorn isoliert. Diese sogenannten Ergot-Dopamin-Agonisten werden wegen des Auftretens von Herzklappenfibrosen aber nur noch als Reservemedikation eingesetzt. Die Nicht-Ergot-­Dopamin-Agonisten unterscheiden sich leicht in ihrer Affinität zum D₁-, D₂- und D₃-Rezeptor, wobei die Hauptwirkung immer über den D₂-Rezeptor vermittelt ist. Müdigkeit und Halluzinationen sind häufige therapielimitierende Nebenwirkungen. Ein wesentlicher Vorteil gegenüber Levodopa ist die bessere Kinetik: Ropinirol, Pramipexol und Rotigotin (als TTS) sind als 24-Stunden-Formulierung verfügbar. Piribedil muss zwar dreimal täglich eingenommen werden, scheint aber weniger zu sedieren als die anderen Dopamin­agonisten [24]. Die weiteren Nebenwirkungen entsprechen denen des Levodopas. Besonders auffällig ist bei den Dopamin-Agonisten die Einschränkung der Impulskontrolle mit entsprechender Folge für den Spiel- und Sexualtrieb. Alle Wirkstoffe dieser Klasse müssen besonders langsam aufdosiert werden. D₂-Dopamin-Agonisten werden typischerweise bei jüngeren Patienten als Erstmedikation, als add on nach dem MAO-B-Hemmer oder ergänzend unter bestehender Levodopa-Therapie zur Verstärkung der Wirkung und zum Überbrücken von Phasen der Unterversorgung z. B. nachts eingesetzt.

MAO-B-Hemmer

Die MAO-B-Hemmer Selegilin, Rasagilin und Safinamid galten bis vor wenigen Jahren als relativ schwache Wirkstoffe in der Parkinson-Therapie. In der PD-MED-Studie wurde aber festgestellt, dass sie ähnlich stark wirken wie Levodopa und Dopaminagonisten und dass der Effekt auch über längere Zeit anhält, auch dies wurde zuvor oft anders bewertet.

NMDA-Antagonisten

Als Antagonist am N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor reduziert Amantadin die Wirkung von Glutamat an diesem Rezeptor. Glutamat ist in diesem Bereich ein Gegenspieler zu Dopamin, so dass sich die Dopamin-Wirkung relativ verstärkt. Amantadin wird seit den 1960er-Jahren gegen Parkinson eingesetzt, hat aber deutlich an Bedeutung verloren. Uitti et al. stellten in einer retrospektiven Auswertung eine Lebensverlängerung unter durchschnittlich 36-monatiger Amantadin-Gabe fest [28]. Aufgrund zahlreicher unerwünschter Wirkungen wird es vor allem dann eingesetzt, wenn therapieresistente Symptome wie Dyskinesien, Akinese, Rigor und behandlungsresistenter Tremor auftreten. Unerwünschte Wirkungen wie Schlafstörungen bei Einnahme nach dem Mittag sind durch eine Retardformulierung (Nurelin^®, USA) und die nächtliche Gabe möglicherweise vermeidbar, während Verstopfung, Halluzinationen, Benommenheit und Mundtrockenheit dosisabhängig zunehmen [29]. Eine Rolle spielen hierbei sicher die anticholinergen Eigenschaften. Amantadin ist daher wie die Anticholinergika bei Demenz nicht geeignet. Bei akinetischer Krise oder zum Überbrücken während längerer Operationen kann es als Infusion eingesetzt werden. Auch Budipin ist ein schwacher NMDA-Antagonist mit zusätzlicher antimuskarinerger Komponente und reversibler MAO-B-Hemmung. Es wird ähnlich wie Amantadin besonders bei hartnäckigen Dyskinesien und Tremor eingesetzt. Problematisch sind QT-Zeit-Verlängerungen, weshalb eine Verordnung nur noch nach Verpflichtungserklärung zur Einhaltung der EKG-Kontrollen erfolgen darf.

Anticholinergika

Wenn dem Ruhetremor anders nicht begegnet werden kann, ist die Gabe von Anticholinergika (z. B. Biperiden) manchmal unvermeidbar. Wegen der schon durch die motorischen Symptome erhöhten Sturzneigung von Parkinsonpatienten ist dies entsprechend ungünstig.

Apomorphin

Das Morphin-Derivat wirkt direkt agonistisch an postsynaptischen D₁- und D₂-Rezeptoren. In Off-Phasen kann der Patient sich selbst bzw. ein Betreuer Apomorphin injizieren und so schnell wieder die Beweglichkeit verbessern. Ein Apomorphin-Pen (z. B. Apo-go^®) ist hierfür zugelassen und erhältlich. |