Neues Wirkprinzip gegen Osteoporose

Romosozumab richtet sich gegen das Glykoprotein Sclerostin, einen negativen Regulator des Knochenaufbaus. Das von Osteozyten sezernierte Sclerostin wurde vor einigen Jahren als einer der wichtigen Regulatoren im Knochenstoffwechsel identifiziert. Ausgangspunkt waren unter anderem Experimente mit Mäusen mit einer Defizienz des Sclerostin-kodierenden Gens SOST, die eine höhere Knochenmasse und -stärke als nicht mutierte Tiere aufwiesen.

Ähnliche Beobachtungen machte man in Humanstudien bei Patienten mit einer solchen Genmutation. Sclerostin hemmt den Wnt-Signalweg und behindert dadurch die Proliferation und Funktion der Osteoblasten. Die Funktion des Wnt-Signalwegs besteht vermutlich darin, den Knochenauf- und abbau in einem physiologischen Gleichgewicht zu halten. Die Blockade von Sclerostin ist daher eine Möglichkeit, den Knochenaufbau zu fördern (s. Kasten „Taufliegen ohne Flügel und Mäuse mit Brustkrebs“).

Der humanisierte monoklonale Antikörper Romosozumab wird seit 2004 von den Pharmafirmen Amgen und UCB gemeinsam entwickelt. Ebenfalls in der Entwicklung als potenzielles Osteoporosemittel befindet sich der Sclerostin-Antikörper Blosozumab (Firma Lilly). In humanen Modellen und in Tiermodellen hat man beobachtet, dass eine Hemmung von Sclerostin durch Romosozumab zusätzlich die Knochenresorption verringert, vermutlich durch eine direkte oder indirekte Wechselwirkung mit Osteoklasten. Der zugrunde liegende spezifische Mechanismus ist jedoch noch nicht verstanden.

Vergleichsstudie mit Teriparatid

In die randomisierte zwölfmonatige Vergleichsstudie STRUCTURE wurden postmenopausale Osteoporose-Patientinnen zwischen 55 und 90 Jahren aus Nordamerika, Lateinamerika und Europa eingeschlossen. Ihre Medikation hatte in den vorangegangenen drei Jahren oder länger aus oralen Bisphosphonaten bestanden, im Jahr vor Studienbeginn nahmen sie Alendronat ein. Sie litten an manifester Osteoporose, das heißt ihre Knochendichte in der Hüfte, im Oberschenkelhals oder in der Lendenwirbelsäule lag bei ≤ -2,5 (T-Score). In der Vorgeschichte gab es mindestens eine Wirbelkörperfraktur bzw. – nach dem 50. Lebensjahr – eine nichtvertebrale Fraktur.

Untersucht wurde die Effektivität von Romosozumab (einmal monatlich 210 mg s.c.) versus Teriparatid (einmal täglich 20 μg s.c.). Primärer Endpunkt war die prozentuale Veränderung in der Knochendichte, gemessen mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) nach sechs und zwölf Monaten. Fraktur-spezifische Endpunkte spielten keine Rolle.

Romosozumab ist überlegen

Von den behandelten Patientinnen (je n = 218) wurden 206 aus der Romosozumab-Gruppe und 209 aus der Teriparatid-Gruppe in die Auswertung einbezogen. Unter der Therapie mit dem monoklonalen Antikörper nahm die Knochendichte in der Hüfte um 2,6% (95%-KI 2,2 bis 3,0) zu, während sie unter Teriparatid abnahm (-0,6%; -1,0 bis -0,2). Der Unterschied war statistisch signifikant (p < 0,0001).

Für die Bestimmung von Unterschieden bezüglich des Frakturrisikos von Romosozumab und Teriparatid war die Studie nicht gepowert. Um abschätzen zu können, ob die erhöhte Knochendichte unter Romosozumab einen Einfluss auf die mechanische Knochenstärke besitzt, führten die Studienautoren eine Finite-Elemente-Analyse durch. Dies ist ein von der FDA zugelassenes Verfahren, das beispielsweise als Therapiemonitoring eingesetzt wird. Diese Analyse ergab in der Romosozumab-Gruppe eine größere Zunahme der Stärke der Hüftknochen als in der Teriparatid-Gruppe (+2,5% versus -0,7%, p < 0,0001).

Als Nebenwirkungen wurden am häufigsten Nasopharyngitis (28 in der Romosozumab-Gruppe, 22 unter Teriparatid), Hypercalcämie (2 versus 22) und Arthralgie (22 versus 13) beobachtet. Weitere unerwünschte Ereignisse, die man jedoch nicht auf die Behandlung zurückführte, kamen unter Romosozumab bei 17 und unter Teriparatid bei 23 Patientinnen vor.

Option nach Bisphosphonaten

Die Autoren schlussfolgern aus diesen Ergebnissen, dass Romosozumab eine Option für Osteoporose-Patienten sein könnte, die mit Bisphosphonaten nicht ausreichend behandelt wurden und ein hohes Frakturrisiko besitzen. Eine Kommentatorin der Studie merkt jedoch an, dass die Unterlegenheit von Teriparatid am relativ kurzen Beobachtungszeitraum von zwölf Monaten liegen könnte. Denn das Parathormon-Analogon ist für eine Behandlungsdauer von bis zu zwei Jahren zugelassen. Es bleibt abzuwarten, ob Romosozumab auch langfristig eine effektive Option bei Osteoporose darstellt. |