Wenn PPI zu lange eingenommen werden

In den vergangenen zehn Jahren ist das Verordnungsvolumen von PPI in Deutschland linear angestiegen und hat sich dabei mehr als verdreifacht, so der Arzneiverordnungs-­Report 2016 (Abb. 1) [1]. Zwar ist eine Zunahme der Erkrankungshäufigkeit in den hauptsächlichen Indikationsgebieten der PPI (z. B. Refluxösophagitis) zu verzeichnen, doch erklärt dies nicht den breiten Einsatz der Säureblocker. Als Ursache ist vielmehr die unreflektierte Anwendung der PPI anzusehen. Häufig erhalten sie Einzug in die Dauertherapie eines Patienten, wenn

• eine Akuttherapie verschleppt wird,
• eine Behandlung mit PPI nach stationärem Aufenthalt ambulant weitergeführt wird oder
• eine prophylaktische Therapie ohne begründete Indikation initiiert wird.

In der Akuttherapie meist gut verträglich

Der Nutzen von PPI ist unbestritten. Die Substanzklasse wird u. a. erfolgreich eingesetzt in der Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit sowie des Ulcus ventriculi und U. duodeni. Zudem sind PPI Bestandteil von Regimes zur Helicobacter-pylori-Eradikation.

In der Akuttherapie sind PPI in der Regel gut verträglich. Häufige Nebenwirkungen, die gemäß Fachinformation bei 1 bis 10% der behandelten Patienten auftreten, sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Blähungen und Übelkeit/Erbrechen [2]. Alle deklarierten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Etwas mehr Aufmerksamkeit verdienen die bei Langzeitanwendung beobachteten Risiken. Diese haben z. B. dazu geführt, dass die Säureblocker in den USA in die Beers-Liste der für ältere Patienten potenziell ungeeigneten Arzneistoffe aufgenommen wurden.

Nicht länger als acht Wochen

Laut der aktuellen Beers-Liste der American Geriatrics ­Society (AGS) sollten PPI nicht länger als acht Wochen an­gewendet werden [3]. Ausgenommen sind Hochrisikopatienten, die z. B. Corticosteroide oder NSAR dauerhaft anwenden. Die AGS beruft sich bei der Empfehlung auf eine Vielzahl von Studien sowie fünf Reviews und Metaanalysen, die ein erhöhtes Risiko von Osteoporose und Frakturen sowie von Darminfektionen mit Clostridium difficile belegen. Doch es gibt noch weitere Risiken einer PPI-Dauertherapie.

Verlust der Magensäure-Barriere – Risiken für Darm und Lunge

Die Einnahme von Protonenpumpenhemmern verringert die intragastrische Azidität – ein therapeutisch erwünschter Effekt, der jedoch auch mit Komplikationen einhergehen kann. Durch die Säurehemmung können sich mehr Bakterien im Magen ansiedeln, darunter auch Erreger wie Salmonella, Campylobacter und Clostridium difficile (CD). Ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von PPI und der erhöhten Inzidenz einer CD-Colitis wurde in verschiedenen Metaanalysen demonstriert [4 – 7]. Auch eine aktuelle Studie aus Schottland zeigt eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Darminfektionen mit C. difficile und Campylobacter unter Therapie mit PPI und H₂-Blockern sowohl bei ambulanten als auch bei klinischen Patienten [8].

Für die Praxis lässt sich daraus ableiten, dass die Verordnung von PPI insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine CD-Infektion (z. B. fortgeschrittenes Alter, Anti­biose) wiederholt kritisch zu prüfen ist. Zudem sollten Ärzte und Apotheker achtsam sein, wenn Patienten unter PPI-Anwendung von gravierenden gastrointestinalen Beschwerden, z. B. Diarrhöen, berichten. Möglicherweise vermindert eine besonders sorgfältige Hygiene bei der Speisenzubereitung das Infektionsrisiko. Ob diese Maßnahme tatsächlich hilft, ist bisher unklar.

Bakterielle Erreger im Magen und in der Speiseröhre können durch physiologischen Reflux und anschließende Aspiration in die Lunge gelangen und eine Pneumonie verursachen. Ein erhöhtes Risiko für Pneumonien wurde in mehreren Studien und Metaanalysen mit ambulanten und stationären Patienten beschrieben [9 – 12]. Zu beachten sind jedoch konfundierende Faktoren: Ältere Patienten mit Komorbiditäten haben ein höheres Pneumonie-Risiko, erhalten aufgrund der Polymedikation allerdings auch häufiger PPI.

Eine im Jahr 2014 publizierte Studie und Metanalyse untersuchte, ob Patienten, die zusammen mit der Neuverordnung von NSAR prophylaktisch PPI erhalten, häufiger an einer Pneumonie erkranken und ins Krankenhaus eingewiesen werden [13]. In diesen Kohorten war kein höheres Risiko unter PPI-Therapie festzustellen.

Dennoch erscheint es ratsam, bei Patienten mit einem er­höhten Infektionsrisiko oder mit Lungenkrankheiten (z. B. Asthma, COPD) die längerfristige Verordnung von PPI möglichst zu vermeiden [14].

Der durch die ausgeprägte Säurereduktion im Magen erhöhte Gastrinspiegel wurde in Tierversuchen mit dem Risiko für benigne und maligne Neoplasien in Zusammenhang gebracht. Bei Patienten mit PPI-Dauertherapie sind ebenfalls Magendrüsenzysten beobachtet worden, die aber gutartig sind und reversibel zu sein scheinen [2]. Über eine potenzielle Kanzerogenität von PPI beim Menschen ist jedoch nichts bekannt.

Hypomagnesiämie

Die Arbeitsgruppe Pharmakovigilanz des Ausschusses für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat im Jahr 2012 eine Bewertung des Hypomagnesi­ämie-Risikos bei einer langfristigen Einnahme von PPI vorgenommen und einen Zusammenhang bestätigt. Gleiches gilt für die Gefahr von Knochenbrüchen (s. u.). Relevant für die Auswertung waren Fallberichte über schwere Hypo­magnesiämien bei Patienten, die mindestens drei Monate, meist sogar ein Jahr lang mit PPI behandelt wurden. Schwerwiegende Manifesta­tionen eines Magnesiummangels sind u. a. Erschöpfungszustände, Krämpfe und ventrikuläre Arrhythmien. Wahrscheinlich beeinträchtigen PPI sowohl die aktive als auch die passive Resorption von Magnesium.

Merke: Gemäß den aktuellen Fachinformationen ist

• bei Patienten, die PPI zusammen mit Arzneimitteln, die zu einer Hypomagnesiämie führen können (z. B. Digoxin, Diuretika), einnehmen, oder
• bei Patienten, für die eine längere PPI-Therapie vorgesehen ist,

eine periodische Überwachung der Magnesiumspiegel zu erwägen. Eine durch PPI bedingte Hypomagnesiämie ist in der Regel durch Absetzen des PPI und die Gabe von Magnesium reversibel.

Osteoporose/Frakturrisiko

Die Diskussion eines erhöhten Osteoporose- und Fraktur­risikos ist noch nicht beendet, die Kausalität noch nicht eindeutig belegt. Es wird angenommen, dass die reduzierte Magensäure die Calcium- und/oder Vitamin-D-Resorption beeinträchtigt. Außerdem können PPI möglicherweise durch eine direkte Interaktion mit Osteoklasten Einfluss auf die Knochenmodellierung nehmen. In zwei Studien konnte jedoch kein Einfluss von PPI auf die Calciumresorption nachgewiesen werden [15, 16].

Beobachtungsstudien und Metaanalysen beschreiben unter hochdosierter PPI-Langzeittherapie (über ein Jahr) ein mäßig erhöhtes Risiko für Hüft-, Handgelenks- und Wirbel­säulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren [17 – 22]. Zu diesem Schluss kam auch die EMA in ihrer Bewertung. Deshalb hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die betroffenen pharmazeutischen Unternehmen in einem Schreiben (vom 25.7.2012) zu einer entsprechenden Anpassung der Texte aufgefordert.

Merke: Bei Patienten mit Osteoporoserisiko oder einer bereits manifesten Osteoporose sollte die ­längerfristige Gabe von PPI sorgfältig geprüft werden. Zudem sollten diese Patienten gemäß den aktuellen Leitlinien behandelt werden und ausreichend Vitamin D und Calcium aufnehmen.

Die Resorption von Vitamin B₁₂ ist komplex. In einem ersten Schritt wird Vitamin B₁₂ im Magen unter Einwirkung von Pepsin und Salzsäure aus Nahrungsproteinen freigesetzt (Abb. 2). Es ist daher denkbar, dass die Einnahme von säurehemmenden Arzneistoffen wie PPI oder H₂-Antagonisten die Resorption des Vitamins beeinträchtigt und gegebenenfalls zu einem Mangel führt. Diese Hypothese war Gegenstand verschiedener Studien, die unterschiedliche Ergebnisse lieferten. Eine im Jahr 2013 publizierte große Fall-Kontroll-Studie bestätigte einen Zusammenhang [23]: Sowohl die Behandlung mit PPI als auch mit H₂-Blockern erhöhte das Risiko für einen Vitamin-B₁₂-Mangel. Das Studiendesign erlaubt allerdings keine Annahme einer Kausalität.

Merke: Gemäß den Fachinformationen der PPI sollte das Risiko eines Vitamin-B₁₂-Mangels bei Patienten mit verringertem Körperspeicher oder Risikofaktoren für eine reduzierte Resorption von Vitamin B₁₂ unter Langzeittherapie beachtet werden [2]. Der Vitamin-B₁₂-Status kann im Blutserum gemessen werden. Kognitive Störungen (z. B. Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit) können auf einen Vit­amin-B₁₂-Mangel hindeuten.

Demenz

Im Februar 2016 erschien die Publikation einer großen prospektiven Kohortenstudie aus Deutschland mit mehr als 73.000 Patienten, die für die längerfristige Anwendung von PPI ein um 44% erhöhtes Demenz-Risiko (ohne Differenzierung der Demenz-Form) darlegte [24]. Dies bestätigte die Ergebnisse einer zuvor durchgeführten kleineren Studie. Wegen der rasanten Zunahme der PPI-Verordnungen erscheint die Klärung eines möglichen Kausalzusammenhangs durch weitere Studien erforderlich.

Chronische Nierenerkrankung

Die dauerhafte Einnahme von PPI kann zu einer interstitiellen Nephritis – möglicherweise mit einer Verschlechterung bis hin zum Nierenversagen – führen. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung ist gemäß der Fachinformation von Omeprazol bisher nicht abschätzbar [2]. Laut einer 2016 publizierten Kohortenstudie erhöht die Einnahme von PPI (dosisabhängig) das Risiko für das Auftreten einer chronischen Nierenerkrankung [25]. Dabei sind der kausale Zusammenhang und die pathophysiologischen Mechanismen teilweise noch unklar.

Kardiovaskuläre Risiken

Patienten, die aufgrund einer ösophagealen Refluxerkrankung PPI einnehmen, erleiden laut einer amerikanischen Studie aus dem Jahr 2015 häufiger einen Herzinfarkt. Betroffen waren auch jüngere Patienten (unter 45 Jahre) ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung [26]. Die Therapie mit H₂-Blockern ging hingegen nicht mit einem erhöhten Risiko einher. Als pathophysiologischer Mechanismus werden eine geringere Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) und eine hierdurch bedingte endotheliale Dysfunktion diskutiert.

Bereits in der Vergangenheit sind PPI bezüglich kardiovaskulärer Komplikationen in die Diskussion geraten. Ob die Abschwächung der antithrombotischen Wirkung von Clopidogrel durch PPI (aufgrund einer CYP2C19-Hemmung) klinisch relevant ist, war Gegenstand einiger Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen. Die Autoren einer im Jahr 2015 veröffentlichten Metaanalyse gaben Entwarnung [26]: Eine Subanalyse von ausschließlich randomisierten kontrollierten Studien oder Studien mit propensity score matching ergab kein erhöhtes Mortalitätsrisiko oder Risiko für ischämische Ereignisse.

Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) [27] wie auch die EMA [28] und die Food and Drug Administration (FDA) [29] raten dennoch vorsichtshalber von der simultanen Einnahme von Clopidogrel und Omeprazol sowie Esomeprazol ab. Sie empfehlen, auf PPI mit einer geringeren CYP2C19-Hemmung (z. B. Pantoprazol) auszuweichen.

Schlaganfallrisiko

Die Autoren einer dänischen Beobachtungsstudie berichteten auf dem Jahreskongress der American Heart Association (AHA) 2016, dass die Einnahme von PPI dosisabhängig mit einem erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall assoziiert ist [30]. Unter Gabe von H₂-Blockern wurde keine Risikoerhöhung beobachtet. Diese Ergebnisse sind als vorläufig zu betrachten, da die Studie noch nicht veröffentlicht ist.

Fazit

Protonenpumpeninhibitoren sind wirksame und unverzichtbare Arzneistoffe, die jedoch bei längerfristiger Einnahme mit gewissen Risiken assoziiert sind. Ob hier auch Kausalitäten bestehen, müssten weitere Studien klären – insbesondere bei den erst kürzlich aufgedeckten Nebenwirkungen. Um Patienten vor vermeidbarem Schaden zu schützen, sollte die Verordnung von PPI in jedem Fall indikationsgerecht erfolgen. Eine gewissenhafte Prüfung der Indikation vor jeder Neu- oder Folgeverordnung fordert auch die Kassenärztliche Vereinigung Bayerns in ihrer Mitgliederinformation [31].

Auch die Apotheke kann dazu beitragen, Risiken durch eine unreflektierte PPI-Einnahme zu verringern. Das Personal sollte bei Patienten, die ein Präparat zur Selbstmedikation erwerben wollen, die Indikation hinterfragen. Wenn keine Bedenken bestehen, muss das Personal die Patienten dennoch auf die maximale Einnahmedauer von zwei Wochen hinweisen. Einem Patienten, der über andauernde oder sogar zunehmende Beschwerden klagt, sollte das Personal kein PPI abgeben, sondern ihn an den Arzt verweisen. |