Fallstricke beim Restless-Legs-Syndrom

Es beginnt mit dem Kribbeln und Ziehen in den Waden. Meist abends oder nachts, gemeinerweise in Ruhe, werden die Beine unruhig und animieren die Betroffenen, aufzu­stehen und umherzulaufen. Die Missempfindungen können ein- und beidseitig oder wechselnd auftreten, aufziehend zu den Oberschenkeln, seltener auch in den Armen. Zu dem unnatürlichen Bewegungsdrang kommen bei ausgeprägten RLS-Formen auch Schmerzen. Für Erleichterung sorgen Bewegung und eine geeignete Arzneimitteltherapie, wie Dr. Markus Zieglmeier von der Apotheke des Klinikums Bogenhausen bei einer Vortragsveranstaltung in München ausführte [1].

Die dopaminerge Therapie ist die Behandlung erster Wahl beim Restless-Legs-Syndrom. Abhängig von der Schwere der Symptomatik, der zeitlichen Verteilung der Beschwerden und bestehenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (z. B. Augmentation, siehe Kasten „Stichwort: Augmentation“) ist zwischen einer Therapie mit L-Dopa und Dopamin-Agonisten abzuwägen [2]. Das Basistherapeutikum Levo­dopa ist eine Aminosäure, die in der Peripherie, vor allem in der Darmschleimhaut, zu 95% decarboxyliert wird. Die Kombination mit Benserazid (z. B. Madopar^®, Restex^®, Generika) verhindert dies nahezu vollständig.

Die Blut-Hirn-Schranke überwindet Levodopa durch einen Transporter, der sättigbar ist. Bei Einnahme mit eiweißhaltiger Nahrung konkurriert Levodopa mit den Aminosäuren aus der Nahrung um den Transportmechanismus, was zur Wirkungsschwächung führt. Daher ist der Hinweis an den Patienten wichtig, Levodopa möglichst nüchtern einzunehmen (vor/zwischen den Mahlzeiten), bei Magenproblemen am besten mit etwas Flüssigkeit und Gebäck, aber nicht mit proteinhaltiger Nahrung. Retardierte Levodopa-Präparate sind in der Regel nur zur Nacht sinnvoll, vorausgesetzt, dass nächtens nicht gegessen wird. Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200 mg bis 300 mg nicht überschreiten, da sonst ein höheres Risiko für Augmentation besteht.

Dopaminergika nie rapide absetzen

Bei allen anderen Dopamin-Agonisten besteht diese Einnahmeproblematik nicht. Die beiden Dopamin(D₂/D₃)-Rezeptor-Agonisten Pramipexol (z. B. Sifrol^®) und Ropinirol (z. B. Adartrel^®) können die Patienten zwei bis drei Stunden vor dem Zubettgehen unabhängig von der Mahlzeit ein­nehmen. Nahrungseinflüsse verschlechtern die Aufnahme nicht. Bei Nebenwirkungen wie Übelkeit kann die Einnahme bei beiden Substanzen zur Verbesserung der Verträglichkeit mit dem Abendessen erfolgen.

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (z. B. Sifrol^®) beträgt eine halbe Tablette 0,18 mg (entspricht 0,088 mg Pramipexol) abends, bei Ropinirol 0,25 mg abends. Die jeweiligen Retardpräparate von Pramipexol und Ropinirol sind für die Behandlung von Patienten mit Restless-Legs-Syndrom weder untersucht noch zugelassen und werden nicht zur RLS-Therapie empfohlen. Bei beiden oralen Dopamin-Agonisten gilt: Plötzliches Absetzen kann das seltene, aber gefährliche maligne neuroleptische Syndrom nach sich ziehen. Symptome sind unter anderem extreme Muskelsteife (Akinese, Rigor), Stupor, Hyperthermie und Bewusstseinsstörungen. Änderungen in der Therapie müssen stets ausschleichend erfolgen.

Bei Pramipexol erfolgt die Ausscheidung über die Nieren, eine Dosisanpassung ist erst bei deutlicher Verschlechterung der Nierenfunktion nötig. Das Maß für die Nierenfunktion ist die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Üblich ist die annäherungsweise Bestimmung der glomerulären Filtra­tionsrate aus dem Serum-Kreatinin. Zieglmeier wies darauf hin, dass bei alten Menschen infolge des Muskelschwunds so wenig Kreatinin gebildet wird, das es auch schwache Nieren noch ausscheiden – wodurch eine bestehende Niereninsuffizienz beim Hausarzt gelegentlich übersehen werde.

Ropinirol hingegen wird von Cytochromen der Leber metabolisiert. Hier müssen mögliche Interaktionen durch Hemmstoffe von CYP1A2-Enzymen (z. B. Coffein, Ciprofloxacin, Cimetidin, Fluvoxamin, Östrogene, Valproat) oder Enzyminduktoren (Omeprazol, Tabakrauch) im Auge behalten werden. Bei Rauchern kann eine höhere Dosierung von Ropinirol notwendig sein.

Therapeutische Pflaster richtig anwenden

Ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit dem Dopaminagonisten Rotigotin (z. B. Neupro^®) wird bei mittelschweren bis schweren Restless-Legs-Symptomen bei Erwachsenen eingesetzt. Ein Pflaster verbleibt für 24 Stunden auf der Haut, Steady-state-Konzentrationen werden nach ein bis zwei Tagen erreicht. Grundsätzlich kann das trans­dermale therapeutische System einen sehr konstanten Plasmaspiegel erzeugen. Die Bioverfügbarkeit von Rotigotin schwankt aber in Abhängigkeit von Faktoren wie der Applikationsstelle, der Hautdicke und -temperatur. Kaum geeignet sind die transdermalen therapeutischen Systeme bei sehr dünnem Unterhautfettgewebe, etwa bei alten, kachek­tischen Menschen oder bei Lipodystrophie-Patienten. Bei Patienten dunkler Hautfarbe durchdringt weniger Wirkstoff die dicke Hornhautbarriere. Generell gilt für die Anwendung therapeutischer Pflastersysteme:

• saubere (entfettete), unbehaarte, trockene, gesunde und unverletzte Hautstelle wählen,
• Klebestelle wechseln (nicht an dieselbe Stelle innerhalb von zwei Wochen),
• 30 Sekunden mit der warmen Handfläche andrücken,
• Wärmeeinwirkung (Heizkissen, Sauna etc.) verstärkt Nebenwirkungen!

Alle Dopamin-Agonisten haben als mögliche Nebenwirkungen Müdigkeit (z. B. plötzliches Einschlafen), Übelkeit, Blutdruckabfall und bei Überdosierung Verwirrtheit und Augmentation mit Wirkungsabfall. Bei einigen RLS-Patienten wurde ein Suchtverhalten unter Dopaminergika (Esssucht, Verschwendungssucht, Libidosteigerung, Spielsucht etc.) beschrieben. „Unter den im Vergleich zur Parkinson-Therapie niedrigen Dosierungen sind die tatsächlich auftretenden Nebenwirkungen bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom seltener und milder“, schränkte Zieglmeier ein.

Second-line-Therapie

Bei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen (insbesondere Augmentation) können Opioide oder Antikonvulsiva eingesetzt werden. Kontrollierte Erfahrungen liegen für Oxycodon (ab 2 × 5 mg/Tag) vor. Bei Opioiden bedingen die üblichen Begrifflichkeiten („Betäubungsmittel“) und das Imageproblem (Sucht, Rauschgift) bei vielen Patienten eine geringe Akzeptanz. „Nehmen Sie ein BtM-Rezept stets mit neutralem Gesichtsausdruck entgegen und klären Sie über die richtige Anwendung und auch die Nebenwirkungen auf“, riet Zieglmeier. Ein Kardinalfehler ist die Gabe einer Zwölf-Stunden-Retardgalenik alle 24 Stunden. Es wird kein steady state aufgebaut und der Patient gerät jeden Tag in einen kleinen Opiat-Entzug. Vertretbar ist eine tagsüber reduzierte Dosis, etwa 10 mg Oxycodon abends und 5 mg tagsüber. Der Patient sollte wissen, dass Nebenwirkungen wie Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit oder Juckreiz sich im Laufe der Therapie bessern – mit Ausnahme der Obstipation. Leitliniengerecht ist die Komedikation mit Laxanzien; eine andere Option besteht in dem Kombinationspräparat Oxycodon/Naloxon (z. B. Targin, Zulassung bei schwerem bis sehr schwerem idiopathischem RLS-Syndrom), bei dem der Opiatantagonist die motilitätshemmenden Effekte im Darm mindert, ohne ins ZNS zu gelangen.

Alternativ können Gabapentin (bis 1800 mg) oder Prega­balin (bis 450 mg) verabreicht werden. Bei vermehrten nächtlichen Wachphasen oder Einschlafstörungen unter dopaminerger Therapie können kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen in Einzelfällen indiziert sein. Die Wirksamkeit von oraler Eisen-Substitution wie auch einer i.v.-Gabe von 1000 mg Eisensucrose wurde beim Restless-Legs-Syndrom mit Ferritin-Werten unterhalb 45 μg/l untersucht, wobei die geringe subjektive Linderung der RLS-Beschwerden nicht mit dem deutlichen Anstieg des Ferritins korrelierte [1].

Die Diagnose RLS bedarf der Absicherung!

Die häufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des Restless-Legs-Syndroms ist die Polyneuropathie. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen können ein Restless-Legs-Syndrom vortäuschen. Eisen-Mangel und eine fortgeschrittene Nierenerkrankung können RLS-Symptome auslösen oder verstärken. Aus dem Spektrum der RLS-„Mimics“ und Komorbiditäten präsentierte Zieglmeier zwei Kasuistiken:

Fallbeispiel 1: Restless Legs – oder nur unerwünschte Arzneimittelwirkung?

Eine hoch alte Patientin wird vom Hausarzt wegen deliranter Symptomatik mit akuter Verwirrtheit und Blutdruckspitzen in die Klinik eingewiesen. Zur Dämpfung einer akut diagnostizierten Schilddrüsenüberfunktion wird sie mit Carbimazol und Propranolol behandelt. Anamnestisch bekannt sind bei der Frau ein Restless Legs Syndrom, ein chronisches Wirbelsäulenschmerzsyndrom (Z.n. Spondylodiszitis) und Bluthochdruck. Auffällig bei der bisherigen Medikation (s. Tab.) ist die Überschreitung der üblichen Maximaldosis von Tramadol (400 mg/Tag), das in der Klinik abgesetzt wird. „Nach dem Ersatz von Tramadol durch die Kombination von Metamizol und niedrig dosiertem Hydromorphon war die Frau am zweiten Tag völlig klar und es traten keine nächtlichen Zuckungen mehr auf“, berichtete Zieglmeier. „Dies wurde dahingehend interpretiert, dass bei der Patientin kein Restless-Legs-Syndrom vorgelegen hatte, sondern eine serotonerge Überstimulation durch das sehr hoch dosierte Tramadol.“

Hintergrund: Tramadol, ein schwach wirkendes Opioid der WHO-Klasse II, stimuliert μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren. Es wirkt aber auch als Wiederaufnahmehemmer von Noradrenalin und Serotonin und kann an der Entstehung eines Serotonin-Syndroms beteiligt sein. Dieses zeigt sich je nach Schweregrad u. a. in Hyperthermie, Nervosität, Verwirrtheit, Bluthochdruck und einer neuromuskulären Hyperaktivität. Die unwillkürlichen Muskelzuckungen und -krämpfe sind oft an den Beinen stärker ausgeprägt als an den Armen und täuschen somit ein Restless-Legs-Syndrom vor. Weitere Arzneistoffe mit poten­ziell serotonin-toxischer Wirkung sind ältere Neuroleptika und Antidepressiva (Monoaminoxidase-Hemmer [MAO-B-Hemmer], selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRI], Serotonin-Noradrenalin-Inhibitoren [SNRI]). Auch die Opioide Methadon und Fentanyl sowie die verschreibungsfreien Erkältungsmittel Dextromethorphan und Chlorphenamin können an der Entstehung eines Serotonin-Syndroms beteiligt sein (siehe: Leopoldt, D. Gefürchtetes Serotonin-Syndrom. DAZ 2019, Nr. 35, S. 32).

Der Zusammenhang zwischen Eisen-Mangel (mit der Folge einer Sauerstoffunterversorgung in der Muskulatur) und dem Auftreten eines Restless-Legs-Syndroms ist aus­reichend belegt. Als Indikator für den peripheren Eisen-Speicher, der proportional dem zerebralen Eisen-Speicher ist, wird der Ferritin-Spiegel im Blut bestimmt.

Fallbeispiel 2: Ist Eisen-Mangel die Ursache?

Eine 91-jährige Patientin wird mit Lungenentzündung und RLS-Symptomatik hospitalisiert. Vordiagnosen sind u. a. Herzinsuffizienz, Herzinfarkt (Stent), Diabetes mellitus Typ 2, Zustand nach teilweiser Entfernung von Bauchspeichel­drüse und Dünndarm, Vorhofflimmern und Sturzneigung. Die kardiovaskuläre Risikopatientin erhält Antikoagulan­zien (ASS, Apixaban), Ramipril, Amlodipin und Torasemid. Gegen as Restless-Legs-Syndrom erhält sie Levodopa/Ben­serazid, Pramipexol und Clonazepam gleichzeitig. Die drei verschiedenen Arzneimittel tauchen in der Leitlinie zum Restless-Legs-Syndrom auf, aber nicht in Kombination, für deren Nutzen keine Evidenz besteht. Hingegen steigt das Nebenwirkungsrisiko: Pramipexol und Clonazepam erhöhen bei der alten Patientin die Sturzneigung. Darüber hinaus ist fraglich, ob die Wirkstoffe überhaupt benötigt werden. Durch die Darmresektion ist bei der Patientin die Fähigkeit zur Eisen-Resorption gestört. Der Fallstrick besteht hier darin, dass der Spiegel an Ferritin als Akute-Phase-Protein bei Entzündungen im Körper steigt und einen guten Eisen-Bestand vortäuscht. Der Eisen-Status lässt sich mit dem Marker Ferritin aktuell nicht erheben, da durch die akute Lungenentzündung eine Eisenmangel-Anämie kaschiert wird. „Wichtig war in diesem Fall, das CRP mitzubestimmen, den Eisen-Status korrekt zu er­heben, die Anämie zu therapieren, was die Therapie des Restless-Legs-Syndroms vereinfachte.“ Häufig werde auch die Transferrin-Sättigung als alternativer Parameter zu Ferritin vorgeschlagen. |