Chirale versus achirale Arzneistoffe

Zur Beantwortung dieser Frage muss die Anzahl der in den folgenden zwei Tabellen enthaltenen Arznei­stoffe mit der Anzahl achiraler Arzneistoffe verglichen werden, die im gleichen Zeitraum auf den Markt gelangt sind.

Bei den angestellten Betrachtungen werden polymere Arzneistoffe, größere funktionelle Peptide und monoklonale Antikörper nicht berücksichtigt.

Prinzipielles zu chiralen Arzneistoffen

Zur Erinnerung: Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten C-Atom (fälschlicherweise oft als asymmetrisches C-Atom bezeichnet) existieren in zwei spiegelbildlichen Formen (Enantiomere), die nicht zur Deckung zu bringen sind. Betrifft es Wirk- oder Arzneistoffe, so weisen beide Enantiomere in der Regel unterschiedliche bis entgegengesetzte biologische und pharmakologische Wirkungen auf. Das wirkungsmäßig günstige Enantiomer wird als Eutomer bezeichnet, das schwächer wirkende oder gar toxische Enantiomer nennt man Distomer.

Die Vorteile der Verabreichung des Eutomers anstelle des Racemats eines Arzneistoffs bestehen in einer geringeren bis halbierten Dosierung und der Reduzierung von Nebenwirkungen.

Bei Arzneistoffen mit zwei bis mehreren Asymmetriezentren sind es selektive Diastereomere, die eine bestimmte physiologische und pharmakologische Wirkung besitzen.

Arzneistoffe mit nur einem Asymme­triezentrum sind fast immer rein synthetische Verbindungen. Sie werden therapeutisch in der Regel enantiomerenrein als S- oder R-Enantiomere eingesetzt. Wenn ein Racemat zur Behandlung einer Krankheit angeboten wird, besitzen beide Enantiomere gleiche oder vergleichbare Wirkungen, oder R-und S-Form bilden ein Gleichgewicht, oder der Wirkstoff ist ein Prodrug.

Arzneistoffe mit zwei bis mehreren Asymmetriezentren können synthetisch (Symbol S) oder partialsynthetisch (Symbol P) gewonnen werden, wobei der chirale Molekülteil bereits in einem Edukt – meist biologischen Ursprungs – enthalten ist. Als Beispiel mag die Herstellung des in Tabelle 5 aufgeführten Arzneistoffs Ertu­gliflozin dienen. Eines der Edukte ist die Glucopyranose, deren fünf sogenannte asymmetrische C-Atome im Endprodukt zu finden sind.

Arzneistoffe mit mehreren Asymme­triezentren können auch unveränderte Naturstoffe sein (Symbol N).

Bemerkungen zu einzelnen Wirkstoffen

Clevidipin (Zulassung: Ende 2013) ist ein ultrakurzwirksamer und gefäß­selektiver Calciumkanalblocker aus der Gruppe der Dihydropyridine der 3. Generation und wird deshalb als Racemat angewandt, weil beide Enantiomere an der rasch einsetzenden Wirkung beteiligt sind. Das Grund­gerüst des Dihydropyridin-Derivates entspricht mit seinem dichlorierten Benzenring dem schon lange bekannten Felodipin.

Dexlansoprazol ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Protonenpumpen-Inhibitoren und das R-Enantiomer des Racemats Lansoprazol. Asymmetriezen­trum ist der Schwefel im Sulfoxid. Sulfoxide mit zwei unterschiedlichen Resten sind chiral, auch wenn der Schwefel nur drei konfigurativ stabile Substituenten trägt. Dabei muss man sich das freie Elektronenpaar am Schwefel als vierten Substituenten vorstellen (Abb. 1).

Das chirale Lansoprazol ist als Prodrug zu betrachten, das bei seiner Aktivierung in das achirale Sulfenamid übergeht. Da aus beiden Enantiomeren eine identische, achirale Wirkform entsteht, ist pharmakodynamisch kein Qualitätsunterschied zu erwarten. Allerdings unterscheiden sich die beiden Enantiomere in ihrer Pharmakokinetik, das heißt in ihrer stereoselektiven Biotransformation.

ist ein β-Lactamase-Inhibitor und wird als Wirkverstärker für Antibiotika eingesetzt, ohne selbst eine antibiotische Wirkung zu besitzen. Es verfügt über zwei Asymmetriezentren, die in den Positionen 1 und 4 des käfigartigen Moleküls lokalisiert sind. Die drei unterschiedlichen Substituenten am Stickstoff sind durch die starre Überbrückung konfigurativ stabil. Das freie Elektronenpaar muss man sich als vierten Substituenten denken (Abb. 2).

Beim vollsynthetischen Derivat des Δ-Tetrahydrocannabinols Nabilon wird weder das Gemisch der vier möglichen Stereoisomeren noch eine enantiomerenreine Form verabreicht, sondern das Racemat der beiden trans-verknüpften Moleküle.

Ivermectin zählt zu den Makroliden aus der Gruppe der Avermectine und wirkt gegen Ektoparasiten wie Läuse, Milben und Zecken. Es sind Stoff­wechselprodukte von Streptomyces avermitilis. Ivermectin ist ein Gemisch zweier verschiedener halbsynthetischer Avermectine.

Im Lustrum 2009 bis 2013 sind in Deutschland wesentlich weniger neue Arzneistoffe in Form von Fertigarzneimitteln auf den Markt gelangt als in den beiden vorangegangenen Fünf-Jahres-Abschnitten (Tab. 1). Die Frage, inwieweit das auf einer verfehlten Gesundheitspolitik beruht, ist nicht Gegenstand dieses Essays. Doch ist bei den monochiralen Arzneistoffen das Verhältnis der enantiomerenreinen zu den racemischen (verglichen mit dem vorangegangenen Lustrum) praktisch gleich geblieben, wie auch das Verhältnis der achiralen zu den chiralen Arzneistoffen.

Von den 2014 bis 2018 als Fertigarzneimittel eingeführten neuen Arzneistoffen mit einer durch die Strukturformel eindeutig festgelegten Konstitution sind die Verhältnisse achirale zu monochiralen zu mehrfach chiralen zu insgesamt chiralen Wirkstoffen der Tabelle 2 zu entnehmen.

Die deutlichen Abweichungen im Zeitraum 2014 bis 2018 sind durch die Zunahme der funktionellen Peptide, besonders der monoklonalen Antikörper bedingt, wie aus Tabelle 3 hervorgeht.

Trotz allem bleibt die Tendenz bestehen, mehr chirale als achirale Arzneistoffe zu entwickeln. |