4-Chloranilin in Paracetamol

Auch wenn es bereits entsprechende Abschlussberichte gibt: Der Sartan-Skandal des Sommers 2018 und die daraus folgende Nitrosamin-Krise sind noch nicht überwunden. Das ist zumindest zu vermuten, wenn man die begleitende Berichterstattung dazu verfolgt hat. Die Frage bleibt: Können wir in Zukunft sicher sein, dass nicht jederzeit neue „unerwartete“ Verun­reinigungen – wie die Nitrosamine im Sommer 2018 – in Arzneimitteln auftauchen? Immerhin wurde die dama­lige Entdeckung als „unerwartet“ bezeichnet. Und sind die in den Arzneibüchern beschriebenen Methoden überhaupt geeignet, solche unerwarteten Verunreinigungen zu detektieren? Es sind Fragen wie diese, die auch laut Experten nach der Nitrosamin-Krise bleiben: „Die Ereignisse des letzten Jahres sollten Anlass sein, um alles – von der Verlagerung der Produktion in den fernen Osten über die Herstellung und die Audit-Verfahren bis hin zur Analytik – infrage zu stellen und damit letztlich die Gesundheit der Menschen zu sichern“, schrieben 2019 etwa Dr. Helmut Buschmann, Prof. Dr. Fritz Sörgel und Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe in der DAZ („Nitrosamine all überall“, DAZ 2019, Nr. 39, S. 52).

Und so war es für die drei Experten offenbar auch keine große Überraschung, als im Dezember 2019 plötzlich Nitrosamine in Metformin ein Thema wurden. In diesem Fall lässt die Aufklärung durch die europäische Arzneimittelbehörde EMA jedenfalls noch auf sich warten.

Folgt man den Schilderungen der drei Experten von 2019, kann man sich also fragen: War die Nitrosamin-Krise nur der Beginn einer Ära, in der die Welt der Pharmazie sich regelmäßig mit kanzerogenen Verunreinigungen in Arzneimitteln – jenseits von Nitrosaminen – auseinandersetzen muss? Der Bericht einer niederländischen Zeitung vom 9. Juli 2020 könnte aktuell diesen Eindruck untermauern. In der Zeitung „Nieuwe Rotterdamsche Courant Handelsblad (NRC)“ war zu lesen, dass drei Chargen des Wirkstoffs (API) Paracetamol von einem chinesischen Wirkstoffhersteller die karzinogene Substanz PCA enthalten. PCA steht für das aromatische Amin 4-Chloranilin bzw. p-Chloranilin.

Recherchen von NRC zufolge sollen die Wirkstoffchargen von der chinesische Firma Anqiu Lu’an Pharmaceutical stammen, dem weltweit größten Wirkstoffhersteller von Paracetamol.

Entdeckt wurde die Verunreinigung offenbar auf Initiative der Zeitung NRC selbst. Gemeinsam mit einem Fernsehsender habe sie Proben der drei Chargen an ein deutsches Labor zur Untersuchung geschickt. Insgesamt sollen die Chargen 36 Millionen Tabletten umfassen und im Frühling 2019 hergestellt worden sein. Das Ergebnis des Labors lautete NRC zufolge, dass alle drei Chargen mit 4-Chloranilin verunreinigt sind.

Keine gesetzlichen Grenzwerte

Es gibt eine Leitlinie der EMA, in der es um Empfehlungen für die Bewertung und Kontrolle mutagener Verunreinigungen geht: „ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk”. Dieser Leitlinie zufolge (Stand 2018) ist 4-Chloranilin bzw. p-Chloranilin in vitro mutagen – mit limitierter Evidenz für eine In-vivo-Genotoxizität. Laut IARC (International Agency for Research on Cancer der WHO) wird p-Chloranilin außerdem der Gruppe 2B zugeordnet. Zum Vergleich: N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in Valsartan fällt in die Kategorie 2A. Während das Nitrosamin NDMA also als „wahrscheinlich“ krebserzeugend eingestuft wird, gilt 4-Chloranilin als „möglicherweise“ karzinogen für Menschen.

Gesetzliche Grenzwerte für den Gehalt an 4-Chloranilin oder seinem Hydrochloridsalz in Arzneimitteln gibt es der Leitlinie zufolge nicht. Als akzeptabler Schätzwert für eine lebenslange Aufnahme wurden aber 34 µg 4-Chlor­anilin pro Tag berechnet.

Zyanotische Wirkung

Allgemein gelten aromatische Amine als mittelgradig bis sehr toxisch, die Mehrzahl ist mutagen und kanzerogen. Die akute Toxizität der monozyklischen aromatischen Amine beruht laut dem Lehrbuch „Toxikologie“ (Marquardt, Schäfer, Barth, 4. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2019) vor allem auf der Fähigkeit zur Methämoglobin-Bildung. Chloraniline gefolgt von Nitroanilinen sollen dabei die stärkste zyanotische Wirkung besitzen. Chronische Vergiftungen mit hohen Anilin-Dosierungen erzeugen beim Menschen Anämie, vegetative Störungen und allgemeine Schwäche.

Anilin galt lange Zeit als nicht kanzerogen – bis in den 1980er-Jahren Milztumoren an männlichen Ratten beobachtet wurden. Diese treten auch bei p-Chloranilin auf. Allerdings scheint die Entstehung von Milztumoren nicht auf der genotoxischen Wirkung zu beruhen, sondern auf der oben geschilderten toxischen ­Wirkung auf die Erythrozyten und deren Folgen. Weitere tumorfördernde Stoffwechselreaktionen werden diskutiert. Insgesamt bestehen noch viele Unsicherheiten.

Genaue Werte unbekannt

Wie viel PCA (p-Chloranilin) nun ­tatsächlich in den betroffenen drei Chargen gefunden wurde, wird in dem Artikel der NRC nicht verraten. Allerdings wird geschildert, dass zwischen der Arzneimittelbehörde EMA und der europäischen Lebensmittelbehörde EFSA eine gewisse Uneinigkeit zu der Frage besteht, wieviel PCA für eine tägliche Aufnahme denn akzeptabel wäre. Das wird auch mit einem entsprechenden Dokument untermauert (Datum des Dokuments ist nicht bekannt). Demnach könne man sechs der verunreinigten niederländischen Paracetamol-Tabletten aus China einnehmen, ohne den Grenzwert der EMA (34 µg pro Tag) zu überschreiten. (Die maximale ­Tagesdosis von Paracetamol beträgt ab 43 kg Körpergewicht 8 Tabletten zu 500 mg, entsprechend 4000 mg Paracetamol.) Für die EFSA soll bereits mit der Einnahme einer der verunreinigten Tabletten die akzeptable Menge überschritten sein.

Während sich beispielsweise ein ­niederländischer Toxikologe, Professor Jan Tytgat (KU Leuven), gegenüber NRC schließlich für einen Rückruf der entsprechenden Präparate ausspricht, scheinen die niederländischen Behörden laut NRC keinen Grund zu sehen, aktiv zu werden. Das niederländische „Medicines ­Evaluation Board“ habe lediglich auf den eingehaltenen EMA-Grenzwert verwiesen. In einer entsprechenden Pressemitteilung der niederländischen Behörde heißt es außerdem: „Die Sicherheit von Paracetamol ist nicht gefährdet.“ Dort wird zudem auf die für Lebensmittel geltenden Grenzwerte verwiesen, die wegen des regelmäßigeren Konsums strenger sein müssten als für Arzneimittel. Am 10. Juli 2020 hat sich nun auch das EDQM (Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln) der Sache angenommen. Das zeigt, dass der Fall ernst genommen wird. Immerhin wird Paracetamol auch in der Selbstmedikation breit eingesetzt. Seit dem 10. Juli 2020 scheint man aber noch keinen Anlass gesehen zu haben, Anqiu Lu’an ­Pharmaceutical Co. das CEP zu entziehen – das Zertifikat belegt, dass eine Monographie des Europäischen Arzneibuchs geeignet ist, die Qualität eines Wirkstoffs zu prüfen.

Ein Syntheseproblem?

Schon 2018 war auf „PharmTech.com“ im Zusammenhang mit der Sartan-Krise zu lesen, dass Experten eher einen systematischen Fehler, auch auf Ebene der Behörden, befürchten als etwa GMP-Verstöße. Also dass kanzerogene Verunreinigungen in Arzneimitteln ganz allgemein ein Problem darstellen, das offenbar nicht ausreichend in die Risikobewertung der Hersteller und Behörden einbezogen wird. Als Beispiel wurde schon damals auch Paracetamol genannt.

Konkret ging es dabei Philippe ­André, einem GMP-Auditor von Qualandre mit Sitz in Zhejiang, China – der die Anlage in Zhejiang Huahai ­inspiziert hat –, offenbar schon 2018 um den chinesischen Syntheseweg von Paracetamol. Seine Bedenken: ­Eines der frühen Zwischenprodukte sei das wahrscheinliche Karzinogen 4-Chlornitrobenzol. Dieses gilt laut der EMA-Leit­linie als mutagen und genotoxisch – in vitro und in vivo. „Wir haben die meisten großen chinesischen Produktionsstätten für Paracetamol überprüft und in keiner von ihnen eine Bewertung und keinen Test auf 1-Chlor-4-Nitrobenzol gefunden“, sagte er gegenüber „PharmTech.com“. Gegen Regeln scheinen die ­Hersteller in solchen Fällen allerdings nicht zu verstoßen.

BfArM: Unter dem Grenzwert

Hätte man bezüglich Verunreinigungen also auch auf regulatorischer ­Ebene bei Paracetamol (und anderen Arzneimitteln) schon lange näher hinschauen müssen? Auf Nachfrage erklärte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), dass es über Fachgremien auf europäischer Ebene in das Thema eingebunden sei, aber nicht unmittelbar damit zu tun habe. Man könne aber derzeit sagen, dass die gemessenen Werte alle unter den für Chloranilin in der Guideline ICH M7 festgelegten Grenzwerten für Humanarzneimittel lagen. Chloranilin sei zudem keine neue Verunreinigung, sondern seit Längerem bekannt – auch in Paracetamol. |