Antikoagulation für alle COVID-19-Patienten?

Eine Infektion mit SARS-CoV-2 kann vermehrt mit thromboembolischen Komplikationen einhergehen. So treten bei bis zu jedem dritten Patienten auf Intensivstation tiefe Bein­venenthrombosen und Lungenembolien auf. Bei schweren Krankheitsverläufen sind sie häufig mitverantwortlich für den Tod des Patienten [1].

Überschießende Aktivierung der Blutgerinnung

Welche Mechanismen der Thrombogenese bei COVID-19 zugrunde liegen, werden immer mehr entschlüsselt. Für den Eintritt in die Wirtszellen bindet das Virus an die Angiotensin-converting-enzyme(ACE)-2-Rezeptoren – die besonders auf Endothelien und alveolären Epithelzellen vorhanden sind. Daraufhin kann es zur Schädigung der Zellen kommen – entzündliche Infiltrationen und eine überschießende Produktion proinflammatorischer Zytokine sind die Folge. Darüber hinaus kommt es zu einer verstärkten Aktivierung des Blutgerinnungssystems – neben venösen Thromboembolien (VTE) treten auch Mikrothromben in verschiedenen Geweben auf [1, 2, 3, 4]. In den Blutuntersuchungen der Patienten finden sich sowohl erhöhte Zytokinspiegel (insbesondere Interleukin 6) als auch erhöhte Werte spezifischer Thrombose-Biomarker [5, 1].

Thromben-Netzwerk besonders dicht und stabil - Fibrinolyse erschwert

Ein internationales Forschungsteam unter Federführung der Universität Gießen untersuchte die gestörte Blutgerinnung bei COVID-19 Patienten genauer. So wurden in der Studie die Gerinnungsparameter, die Struktur der gebildeten Thromben und die Gerinnbarkeit im Blutplasma von COVID-19-Patienten mit an Influenza erkrankten Patienten verglichen. Hier konnte gezeigt werden, dass die Thromben bei einer Corona-Infektion deutlich effektiver gebildet wurden und ein dichteres und stabileres Netzwerk aufwiesen. In den Fokus der Untersuchung rückte der Gerinnungsfaktor XII – laut den Studienautoren scheint eine verstärkte Aktivierung des Faktors mitverantwortlich für die gesteigerte Gerinnselbildung bei COVID-19 zu sein. Im Blut der COVID-19-Patienten zeigten sich ebenfalls erhöhte Spiegel von Fibrinolyse-Inhibitoren – ein Hinweis, dass diese Thromben einer Auflösung nicht so leicht zugänglich sind. Inwieweit diese neuen Forschungsergebnisse auf die alltägliche Praxis übertragbar sind, muss jedoch durch weitere klinische Studien untermauert werden [1].

Komplikationen auch nach Infektionsende

Dass venöse Thromboembolien eine gefürchtete Komplikation von COVID-19 sind, ist bekannt – aber auch nach überstandener Erkrankung ist die Gefahr nicht gebannt. Einer schwedischen Studie zufolge bleibt das Thromboserisiko auch nach der Genesung monatelang erhöht. Ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombosen war bis zu drei Monate nach positivem Testergebnis nachweisbar. Das Risiko für die Entwicklung einer Lungenembolie war sogar bis zu sechs Monate nach Infektion signifikant erhöht. Besonders gefährdet waren Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf. Dennoch sollte laut den Studienautoren aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht jeder Patient automatisch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe erhalten [6].

Leitlinienempfehlungen ...

In der Praxis stellt sich häufig die Frage, welche Patienten von einer möglichen Antikoagulationstherapie profitieren. Hilfestellung dazu liefern zwei aktuelle Leitlinien (S2e-Leitlinie „SARS-CoV-2/Covid-19-Informationen und Praxishilfen für niedergelassene Hausärztinnen und Hausärzte“; S3-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19“). Ergänzend dazu liefert die Fachgruppe COVRIIN am Robert Koch-Institut eine Übersichtstabelle zur medikamentösen Therapie bei COVID-19 mit Bewertung [7, 8, 9].

... für ambulante Patienten

Die aktuellen Leitlinien empfehlen bei ambulant behandelten COVID-19-Patienten ohne Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf keine prophylaktische Antikoagulation. Hierunter wird eine medikamentöse Antikoagulation im Dosisbereich der Prophylaxe venöser Thromboembolien verstanden. Die Empfehlung stützt sich auf zwei randomisierte kontrollierte klinische Studien (RCT), in denen bei an COVID-19-erkrankten Patienten die Standard-Thromboseprophylaxe im Vergleich zu Placebo keine Vorteile bezüglich des Auftretens thromboembolischer Komplikationen, Hospitalisierungsrate oder Mortalität zeigte. Für eine routinemäßige Thromboseprophylaxe im ambulanten Setting ist derzeit keine ausreichende Evidenz vorhanden [7, 9, 10, 11].

Bei alten und/oder vorerkrankten COVID-19-Patienten mit einem hohen Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf kann hingegen eine medikamentöse Thromboseprophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin (NMH) in Erwägung gezogen werden. Zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse wird z. B. Enoxaparin je nach Risikoprofil in einer Dosierung zwischen 2000 IE und 4000 IE einmal täglich s. c. appliziert [19]. Bei Patienten, die in der Dauermedikation orale Antikoagulanzien erhalten, darf keine Therapie mit niedermolekularem Heparin erfolgen – bei bestehender ASS-Dauertherapie sollte vorsichtig abge­wogen werden [7, 9].

... für stationäre Patienten

Alle hospitalisierten COVID-19-Patienten, für die keine therapeutische Antikoagulation (z. B. bei bestehender VTE) indiziert ist, sollten unter Berücksichtigung entsprechender Kontraindikationen eine standardmäßige medikamentöse Thromboseprophylaxe erhalten. Vorzugsweise sollten niedermolekulare Heparine in einer für den Hochrisikobereich zugelassenen Dosierung (z. B. Enoxaparin 4000 IE einmal täglich s. c., Dalteparin 5000 IE einmal täglich s. c.) angewendet werden. Alternativ (z. B. bei Heparinunverträglichkeit) kann auch Fondaparinux zum Einsatz kommen [8, 9]. Dabei beziehen sich die Leitlinienautoren auf die S3-Leitlinie „Prophylaxe der venösen Thromboembolie“ – in mehreren prospektiv durchgeführten klinischen Studien konnte eine signifikante Wirksamkeit der medikamentösen Thromboseprophylaxe bei stationären Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen gezeigt werden ohne Zunahme schwerer Blutungen. Die Ergebnisse seien laut der Leit­linienautoren auf das aktuelle Pandemiegeschehen übertragbar [8, 12].

In einer amerikanischen Kohortenstudie an über 4000 COVID-19-Patienten konnte gezeigt werden, dass eine innerhalb von 24 Stunden nach stationärer Aufnahme eingeleitete Thromboseprophylaxe im Vergleich zu keiner oder später eingeleiteten Antikoagulation die kumulative 30-Tages-­Mortalität von 18,7% auf 14,3% senkte [13]. Die Ergebnisse untermauern den Nutzen einer prophylaktischen Anti­koagulation bei hospitalisierten COVID-19-Patienten.

Keine halbtherapeutische Antikoagulation

Die aktuellen Leitlinien raten von einer halbtherapeutischen Antikoagulation (Gabe der halben volltherapeutischen Dosis, z. B. Enoxaparin 0,5 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich s. c.) bei hospitalisierten COVID-19-Patienten ab. Dabei bezieht sich die evidenzbasierte Empfehlung auf drei randomisierte klinische Studien, in denen die intensivierte (halbtherapeutische) Antikoagulation im Vergleich zur standarddosierten Prophylaxe keine signifikanten Unterschiede in Bezug des Auftretens venöser thromboembolischer Ereignisse nach 30 Tagen oder Mortalität nach 30 bzw. 90 Tagen zeigte. Hingegen zeigte sich bei Patienten unter halb­therapeutischer Antikoagulation eine leichte Tendenz für das vermehrte Auftreten schwerwiegender Blutungen. Eine routinemäßige halbtherapeutische Antikoagulation kann daher derzeit nicht empfohlen werden. In begründeten Einzelfällen (z. B. venöse Thromboembolien in der Vorgeschichte) kann nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses gegebenenfalls eine intensivierte Prophylaxe in Erwägung gezogen werden [8, 14, 15, 16, 19].

Therapeutische Antikoagulation bei nichtintensivpflichtigen Patienten

Unter einer therapeutisch dosierten Antikoagulation wird die Dosis, die zur Therapie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien zum Einsatz kommt, verstanden. Derzeit wird sie nicht routinemäßig empfohlen. Bei nichtintensivpflichtigen COVID-19-Patienten und erhöhtem Risiko (z. B. D-Dimere ≥ 2 mg/l) kann unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos eine therapeutische Antikoagulation erwogen werden. Bevorzugt sollten niedermolekulares Heparin oder unfraktioniertes Heparin (UFH) eingesetzt werden. Die Dosis beträgt z. B. Enoxa­parin 1,5 mg/kg Körpergewicht einmal täglich s. c. bzw. 1 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich s. c. Der Nutzen einer therapeutischen versus einer prophylaktischen Antikoagulation bei nichtintensiv­pflichtigen COVID-19-­Patienten wurde in drei kontrollierten klinischen Studien (ATTACC, ACTIV-4a, REMAP-CAP) prospektiv untersucht. Dabei zeigte sich ein Vorteil unter der therapeutischen Antikoagulation – das Krankenhausüberleben ohne Organunterstützung konnte bei Patienten, die zu Beginn der Studie keine ventilatorische Unterstützung oder die Anwendung von Vasopressoren/inotropen Medikamenten benötigten, um 4% gesteigert werden. Der Nutzen konnte sowohl bei Patienten mit niedrigen D-Dimer-Spiegeln als auch bei Patienten mit hohen D-Dimer-Spiegeln beobachtet werden, wobei Patienten mit hohen Spiegeln am meisten profitierten [8, 9, 17, 19].

Wenn die therapeutische Antikoagulation indiziert ist, sollte bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) der Einsatz von unfraktioniertem Heparin unter engmaschigem Monitoring bevorzugt werden. Bei UFH-Resistenz kann alternativ Argatroban angewendet werden (CAVE: hohes Blutungsrisiko) [8].

Zur Dauer der therapeutischen Antikoagulation bei nicht­intensivpflichtigen COVID-19-Patienten nimmt die COVRIIN­-Fachgruppe am RKI Stellung. Sie empfehlen eine Dauer von 14 Tagen bzw. bis zur Entlassung – eine Fortführung kann nach individueller Risikobewertung erfolgen. Sollte es im Verlauf zur Intensivpflichtigkeit kommen, ist bei fehlender Indikation (z. B. VTE) die therapeutische Antikoagulation zu beenden [9].

Therapeutische Antikoagulation bei intensiv­pflichtigen Patienten

Außerhalb der etablierten Indikationen (z. B. VTE) wird für intensivpflichtige COVID-19-Patienten keine therapeutische Antikoagulation empfohlen [8, 9]. In einer Studie an über 1000 COVID-19-Patienten konnte gezeigt werden, dass die therapeutische Antikoagulation keinen Einfluss auf das Auftreten thromboembolischer Ereignisse bzw. Mortalität bis Tag 28 hatte – aber vermehrt zu starken Blutungen führte [18]. Auch in den REMAP-CAP-, ACTIV-4a- und ATTACC-­Studien konnte kein signifikanter Unterschied der therapeutischen versus der prophylaktischen Antikoagulation bei intensivpflichtigen COVID-19-Patienten gezeigt werden. Auch hier traten signifikant mehr schwerwiegende Blutungen auf [17]. Aufgrund der fehlenden Nutzenbelege und dem vermehrten Auftreten von Blutungen raten sowohl die Leitlinienautoren als auch die Fachgruppe am RKI ohne entsprechende Indikation von einer therapeutischen Antikoagulation bei intensivpflichtigen COVID-19-Patienten derzeit ab [8, 9].

Antikoagulation nach Krankenhausentlassung

Ein routinemäßiges Fortführen der prophylaktischen oder therapeutischen Antikoagulation nach Krankenhausentlassung wird derzeit nicht empfohlen. Die Entscheidung zur Fortführung sollte individuell bewertet werden und bleibt eine Einzelfallentscheidung [9]. |