Ketamin wurde in den 1960er-Jahren als Narkose- und Schmerzmittel entwickelt und ist bis heute weltweit im Einsatz. Für die Weltgesundheitsorganisation (WHO) zählt es zu den unentbehrlichen Arzneimitteln. Erste Hinweise auf eine antidepressive Wirkung gab es bereits 1975 im Mäuseversuch [1]. Doch wegen seiner psychedelischen Wirkung wurde und wird Ketamin als Rauschmittel („Special K“) missbraucht. Unter den Halluzinogenen nimmt es eine ­Sonderstellung ein, da es eine starke Bewusstseinstrübung, eine Verminderung der sensorischen Wahrnehmung und massive Denk- und Gedächtnisstörungen verursacht. Die Regulation von Ketamin wurde bis zur Jahrtausendwende zunehmend verschärft. Im Jahr 2000 wurde die antidepressive Wirkung im Rahmen einer kleinen Studie am Menschen bestätigt. Das Interesse daran blieb zunächst verhalten, wuchs aber in den vergangenen zehn Jahren stetig.

Ketamin allgemein

Ketamin ist ein racemisches Cyclohexanon-Derivat, dessen Wirkung hauptsächlich auf der nichtkompetitiven Hemmung von N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Glutamat-Rezeptoren beruht. Es hat zudem unter anderem Affinität zu Opioid- und AMPA-Rezeptoren [2]. Ketamin bewirkt eine dissoziative Anästhesie, das bedeutet, der Patient schläft während der Narkose oberflächlich „von der Umwelt abgetrennt“, ohne dabei die Atmungsfunktion zu beeinträchtigen. Aufgrund seiner bronchienerweiternden Eigenschaften ist Ketamin auch zur Behandlung von häufigen und dauerhaften Anfällen von Atemnot (therapieresistenter Status asthmaticus) zugelassen, zudem zur Schmerzbekämpfung bei Intubation [3]. Die Potenz von (S-)Ketamin ist etwa doppelt so hoch wie die des racemischen Ketamins in gleicher Dosis [3]. Ketamin kann intravenös, intramuskulär und nasal verabreicht ­werden. Bei oraler Gabe ist die Bioverfügbarkeit wegen eines ausgeprägten First-Pass-Effekts sehr gering [4].

Antidepressive Wirkung im Fokus

Die Mechanismen der antidepressiven Wirkung werden ­derzeit intensiv erforscht. Auffallend ist die schnelle anti­depressive Reaktion bereits nach einer Einzelgabe, was ­Ketamin als eine Art Notfall-Medikament bei schweren ­Depressionen interessant macht. Diese Wirkung hält nach dem Abbau im Körper mehrere Tage lang an. Wissenschaftler entdeckten vor Kurzem, dass sich ein Kaliumkanal (KCNQ2) nach Ketamin-Behandlung in einer bestimmten Neuronenart im Hippocampus verändert [5]. In dieser Hirnregion wird ein Teil der antidepressiven Reaktionen gesteuert. Der Kanal KCNQ2 ist dafür bekannt, dass er die neuronale ­Stabilität aufrechterhält. Er soll wie eine Bremse auf Neurone wirken, die aufgrund von Reizen übermäßig stark Impulse abfeuern. Eine Aktivierung des Kaliumionen-Kanals mit dem Arzneimittel Retigabin verstärkte im Mausmodell die antidepressive Wirkung von Ketamin. Denkbar wäre eine gleichzeitige Gabe zur Reduktion der Ketamin-Dosis.

Akute Suizidgefahr

Bisher ist Ketamin nur in Form seines Enantiomers Esket­amin in Kombination mit einer oralen antidepressiven Therapie (SSRI oder SNRI) zur Akutbehandlung eines psychiatrischen Notfalls bei Erwachsenen mit einer mittelgradigen bis schweren Episode einer Major Depression zugelassen [6]. Das Nasenspray Spravato^® ist seit 2019 auf dem deutschen Markt verfügbar. Bisher ist es ausschließlich für den stationären ­Bereich vorgesehen und nur über Klinik-Apotheken zu ­beziehen. Die kleinste Packungsgröße orientiert sich gemäß der Indikation am medikamentösen Therapieschema der zu behandelnden Patienten und entspricht 24 Einzelsprays. Der Herstellerabgabepreis beläuft sich auf 5331,85 Euro.

Hersteller Janssen bestätigt aktuelle Bemühungen, das Evidenzpaket für Spravato^® im Bereich der therapieresistenten Major Depression (TRD) zu erweitern und den Einsatz im ambulanten Setting ermöglichen zu können, sobald genügend Daten vorliegen.

Nach Einschätzung von Prof. Dr. med. Gerhard Gründer, ­Professor für Psychiatrie und Leiter der Abteilung für Molekulares Neuroimaging am Zentralinstitut für Seelische ­Gesundheit in Mannheim, wird das Nasenspray bisher nur zurückhaltend eingesetzt (siehe Interview unten). Dafür sind mehrere Gründe denkbar, allen voran der hohe Preis. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) kam 2021 zu dem Urteil, dass ein Zusatznutzen gegenüber Standardtherapien nicht belegt sei. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft schloss sich dieser Bewertung an [7]. Einen Dämpfer gab 2021 auch eine Metaanalyse, die zu dem Schluss kam, dass das Racemat dem S-Enantiomer bei der Reduktion depressiver Symptome überlegen ist [8]. Möglicherweise schützt das R-Enantiomer gegen einige der psychopathologischen Effekte des S-Enantiomers. Kritisiert wird zudem das Problem der Resorption, da die nasale Applikation naturgemäß Schwankungen ­unterliegt. Die Zulassung verlangt, dass das Nasenspray nur unter ärztlicher Aufsicht angewendet wird. Da das Nasenspray keine Vorteile gegenüber der intravenösen Gabe hat, werden in der Praxis zunehmend Ketamin-Infusionen ­außerhalb der zugelassenen Indikationen eingesetzt:

Depression

Die schnell einsetzende Wirkung einer Einzeldosis racemischen Ketamins, die trotz des metabolischen Abbaus einige Tage andauert, macht den großen Unterschied zu „herkömmlichen“ Anti­depressiva. Weder müssen die zwei üblichen Wochen bis zum Erreichen einer antidepressiven Wirkung abgewartet, noch das Arzneimittel täglich verabreicht werden. Ketamin bleibt trotz des verhaltenen Erfolgs des Nasensprays somit ein vielversprechender Kandidat in der Behandlung therapie­resistenter Depressionen. Die intravenöse Gabe erfolgt in dieser Indikation derzeit off-label, beispielsweise im Rahmen einer Augmentierten Psychotherapie (siehe Kasten „Eine Reise nach innen: So läuft eine Ketamin-Behandlung ab“) [1].

Mehrere Studien belegen positive Effekte von intravenös verabreichtem Ketamin auf die Symptomatik einer Depression [9, 10]. Zarate et al. beobachteten 2006, dass die anti­depressive Wirkung einer einzigen Dosis innerhalb von zwei Stunden einsetzte, etwa eine Woche lang anhielt und danach schnell wieder abflachte [10]. Doch die Evidenz ist nach wie vor unsicher. Das vorsichtige Fazit eines Coch­rane-Reviews aus dem Jahr 2021 lautet: Sowohl Ketamin als auch Esketamin sind nach 24 Stunden möglicherweise wirksamer als Placebo bei unipolaren depressiven Stör­ungen. Wie sich diese Ergebnisse in der klinischen Praxis umsetzen lassen, ist aber noch nicht klar [11]. Eine mögliche Strategie, um die Dauer der antidepressiven Wirkung von Ketamin zu verlängern, sind wiederholte Ketamin-­Infusionen [12].

Man versucht derzeit herauszufinden, welche Patienten am ehesten von einer Behandlung profitieren. Price et al. konnten keine klinischen oder demografischen Merkmale auf Patienten­ebene feststellen, die als Entscheidungshilfe ­dienen könnten [13]. Der Nutzen einer Ketamin-Behandlung war im Vergleich zu Placebo aber größer bei Patienten, die gegen frühere Medikamente resistent waren.

Die Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression (Stand: 2022) rät von der Anwendung von Ketamin i. v. im ambulanten Bereich ab, weil die Evidenzqualität niedrig ist und dem zu erwartenden kurzzeitigen Nutzen relevante ­Nebenwirkungen gegenüberstehen [14]. Im stationären ­Setting sieht die Leitliniengruppe eine Indikation im ­Einzelfall bei schwersten therapieresistenten Störungen, insbesondere in Verbindung mit akuter Suizidalität.

Zwangsstörungen

Ketamin ist auch in der Behandlung von Zwangsstörungen interessant. Die in dieser Indikation vorrangig eingesetzten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI) bringen die Limitationen mit sich, dass mehrere Tage bis Monate bis zum Wirkeintritt vergehen können und die Symptome meist nur unvollständig gelindert werden. Es verdichten sich die Hinweise, dass das Glutamatsystem eine Rolle in der Patho­physiologie von Zwangsstörungen spielt. Ketamin als NMDA-­Rezeptor-Antagonist konnte im Rahmen von Studien bereits nach Einzelgaben eine schnelle Wirkung gegen Zwangs­störungen erzielen. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 15 Pro­banden mit nahezu konstanten Zwangsvorstellungen zwei 40-­minütige intravenöse Infusionen, eine mit Kochsalzlösung und eine mit Ketamin (0,5 mg/kg Körpergewicht) [15]. Eine Woche nach der Infusion erfüllten 50% der mit Ketamin behandelten Personen (n = 8) die Kriterien für ein An­sprechen auf die Behandlung gegenüber 0% der mit Placebo behandelten Personen (n = 7). Die rasche Wirkung kann bei einigen Zwangspatienten mit ständigen aufdringlichen Gedanken mindestens eine Woche lang anhalten.

Angststörungen

Mehrere klinische Studien deuten zudem darauf hin, dass Ketamin auch anxiolytische Wirkungen hat. Dafür spricht, dass Erwachsene mit schweren depressiven Störungen, die eine einzige Ketamin-Infusion erhielten, eine signifikante Verringerung der komorbiden Angstsymptome gezeigt ­haben. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie mit 18 Erwachsenen aus dem Jahr 2018 ­lieferte erste Hinweise darauf, dass Ketamin bei der Ver­ringerung von Angstzuständen wirksam sein kann [16]. Insgesamt schien Ketamin in der Behandlung von sozialen Angstsymptomen jedoch nur kurzfristig wirksam zu sein.

Schmerzen

Die analgetische Wirkung von Ketamin tritt bereits bei subdissoziativen Dosen auf und überdauert die Anästhesie. Sie wird teilweise durch Naloxon aufgehoben und wird vorwiegend in der Notfallmedizin ausgenutzt. Laut eines Reviews aus dem Jahr 2016 besteht die Möglichkeit, mit niedrig ­dosiertem perioperativem Ketamin den Opioid-Verbrauch und chronische postoperative Schmerzen nach bestimmten chirurgischen Eingriffen zu verringern [4].

Eine andere Idee liegt dem Therapieversuch zugrunde, mit intravenös appliziertem Ketamin chronische Schmerzen zu lindern. Bekanntermaßen gehen Schmerzsyndrome häufig mit Depressionen einher, andersherum verschlimmern ­Depressionen körperliche Schmerzen. Durch die Erfahrungen im veränderten Bewusstsein unter Ketamin-Einfluss erhofft man sich eine neue Bewertung und einen anderen Umgang mit der Schmerzsymptomatik. Doch die Evidenzlage ist noch dünn.

Eine Metaanalyse bestätigte 2019, dass die intravenöse ­Verabreichung von Ketamin bei Patienten mit therapie­resistenten chronischen Schmerzen kurzfristig einen ­analgetischen Nutzen bringen kann, wobei es Hinweise auf eine Dosis-­Wirkungs-Beziehung gibt [17]. Doch die lang­fristigen Auswirkungen sind noch ungewiss und es sind größere, multizentrische Studien mit längerer Nachbeobachtung erforderlich, um die Patienten besser auswählen und das optimale Behandlungsprotokoll bestimmen zu können.

Im Fall von neuropathischen Schmerzen kann eine Ketamin-­Infusion kurzfristig für weniger als drei Monate eine ­klinisch wirksame Schmerzlinderung bewirken [18]. Allerdings ist auch hier die Heterogenität der verfügbaren ­Studien groß und es bleiben viele Fragen offen.

Schwere Nebenwirkungen möglich

Das Wissen um die Wirkungen von Ketamin abseits der Notfallmedizin wächst stetig. Im Fokus stehen insbesondere dessen antidepressiven Effekte. Zugelassen ist bisher ein Nasenspray mit dem S-Enantiomer, das bei Erwachsenen mit einer mittelgradigen bis schweren Episode einer Major ­Depression bei akuter Suizidgefahr im stationären Setting zum Einsatz kommt. Die intravenöse Gabe bleibt in psychiatrischen Indikationen ein Off-Label-Use, der in die Hände von erfahrenen Ärzten gehört. Von unseriösen Angeboten in In- und Ausland ist dringend abzuraten. Bei falscher Anwendung kann Ketamin unangenehme Nebenwirkungen wie Depersonalisation, Dissoziation, Denkstörungen, Nystagmus und psychotomimetische Wirkungen hervorrufen. Anaphylaktische Reaktionen sind selten. Als klinische Symptome einer Überdosierung sind Krämpfe, Herzrhythmusstörungen und Atemstillstand zu erwarten. Ein spezifisches Antidot ist bislang nicht bekannt. Ketamin darf nicht bei Patienten ­angewendet werden, für die ein erhöhter Blutdruck oder ein gesteigerter Hirndruck ein ernsthaftes Risiko darstellt, ebenso wenig in der Schwangerschaft.

Als Langzeitmedikament eignet sich Ketamin nicht, so viel ist bekannt. In der Fachinformation von intravenös zu applizierendem Ketamin wird vor Zystitis, akuter Nierenschädigung, Hydronephrose und Harnleiterstörungen gewarnt, was auch bei Ketamin-Missbrauch relevant wird [3].

Fazit

Und damit zurück zur Eingangsfrage: Nein, Ketamin ist kein Wundermittel, wie Prof. Gerhard Gründer, der selbst eine ­Ketamin-unterstützte Psychotherapie in seiner Praxis anbietet, im Interview auf S. 32 erläutert. Für einige Patienten kann diese Methode aber ein Lichtblick sein. Die Kosten im mittleren vierstelligen Bereich muss der Patient selbst tragen. Die Autoren der Nationalen Versorgungsleitlinie sehen die Gefahr einer Fehlversorgung aus kommerziellem Interesse. Um evidenzbasierte Praxisleitlinien zu etablieren und die Behandlung irgendwann möglicherweise als Kassenleistung ins Spiel zu bringen, ist noch viel Forschung nötig, insbesondere zu Langzeiteffekten, einschließlich eines erhöhten Missbrauchs- und/oder Abhängigkeitsrisikos, und zur Frage, welche Patienten von einer Therapie profitieren.

Das bisher gewonnene Wissen hat aber bereits das Verständnis zur Pathophysiologie von Depressionen nachhaltig verändert. So sieht man sie heute nicht mehr allein als ­Störung der Monoamin-Neurotransmitter-Systeme, sondern auch als Störung der Neuroplastizität. Diese Erkenntnis hat den Weg für die Entwicklung neuer vielversprechender Therapeutika geebnet. |