Jackpot für Rheumatiker – wie sicher sind JAK-Inhibitoren?

Bei der Therapie rheumatischer Erkrankungen hat in den letzten zwei Jahrzehnten eine grundlegende Revolution stattgefunden – dank zahlreicher hochwirksamer Wirkstoffe. Neben den konventionellen, synthetischen krankheitsmodifizierenden Substanzen (csDMARD) und Biologika (bDMARD) steht mit den Januskinase-Inhibitoren (targeted synthetic, tsDMARD) eine neue Therapieoption zur Verfügung. JAK-Inhibitoren greifen in die Patho­genese der rheumato­iden Arthritis ein, indem sie verhindern, dass die Signale von proinflammatorischen Zytokinen über ihre Rezeptoren in den Zellkern weitergeleitet werden. Für die Therapie der rheumatoiden Arthritis sind zurzeit vier JAK-Hemmer zugelassen:

• Tofacitinib (Xeljanz^®),
• Upadacitinib (Rinvoq^®),
• Baricitinib (Olumiant^®) und
• Filgotinib (Jyseleca^®).

Insgesamt weisen alle eine sehr gute Wirksamkeit auf und konnten in verschiedenen Head-to-Head-Studien Überlegenheit gegenüber Tumor­nekrosefaktor(TNF)-alpha-Blockern zeigen. Da die Arzneimittel häufig über viele Jahre eingenommen werden müssen, spielt aber auch ihr ­Sicherheitsrisiko eine wichtige Rolle in der Therapieentscheidung. In diesem Zusammenhang steht die Studie ORAL ­Surveillance in der Diskussion. Hier wurde die Sicherheit bei einer speziellen Risikogruppe untersucht. Die Studie schloss Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren ein (31% waren 65 Jahre oder älter), die mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen und ungenügend auf Methotrexat (MTX) ansprachen. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert und unverblindet entweder Tofacitinib (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) oder einen TNF-alpha-Inhibitor (Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen oder Etanercept 50 mg jede Woche). Die MTX-­Basistherapie wurde beibehalten. Das Ergebnis: Die Altersgruppe ≥ 65 Jahre hatte ein erhöhtes Risiko von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MACE = ­major adverse cardiovascular events) und bestimmten Malignomen im ­Vergleich zu den TNF-alpha-Blockern.

Die Konsequenz: 2021 gaben die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA und ihr US-amerikanisches Pendant FDA Warnungen zur kardiovaskulären Sicherheit von Tofacitinib heraus [21]. Darüber hinaus startete die EMA eine allgemeine Sicherheitsüberprüfung aller JAK-Inhibitoren, die für chronische Entzündungskrankheiten angewendet werden. In diesem sogenannten Artikel-20-Verfahren wurde überprüft, welches Risikoprofil für diese JAK-Inhibitoren bezüglich schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse, Thromboembolien, schwerer Infektionen, Malignomen und Mortalität besteht. Die EMA meldete Ende Oktober 2022 ihre Ergebnisse aus der Risikoanalyse (s. Kasten „Maßnahmen der EMA zur Risikominimierung“).

Die Daten aus der ORAL-Surveillance-Studie haben sich bereits auf die Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) ausgewirkt. Die neue, noch nicht publizierte Empfehlung lautet nun: Wird das Behandlungsziel mit der ersten csDMARD-Strategie nicht erreicht, sollte bei Vorliegen schlechter prognostischer Faktoren ein bDMARD hinzugefügt werden. JAK-Inhibitoren können ebenfalls in Betracht gezogen werden, wobei jedoch einschlägige Risikofaktoren berücksichtigt werden müssen.

Das American College of Rheumatology (ACR) positioniert sich konträr dazu und sieht einen Einsatz von JAK-Inhibitoren erst dann vor, wenn Patienten nicht auf TNF-alpha-Hemmer angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Ein Blick auf die „echte“ Welt – Studien versus Praxis

Das Ganze sieht im Versorgungsalltag ein wenig anders aus. Hier weicht die Nebenwirkungsrate der JAK-Inhibitoren von den Ergebnissen aus den klinischen Studien ab. So zeigte eine US-amerikanische longitudinale Kohortenstudie mit über 100.000 Patienten unter der Therapie mit Tofacitinib kein signifikant erhöhtes kardiovaskuläres Risiko im Vergleich zu TNF-alpha-Hemmern. Ein ähnliches Ergebnis liefern Daten aus dem deutschen RABBIT-Register (Rheumatoide Arthritis: Beobachtung der Biologika-Therapie), in dem die JAK-Inhibitoren im Vergleich zu TNF-alpha-Hemmern und csDMARD hinsichtlich kardiovasku­lärer Ereignisse untersucht wurden. Auch hier gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes relatives Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei JAK-Inhibitoren im Vergleich zu TNF-alpha-Hemmern in der täglichen rheumatologischen Versorgung. Zudem zeigen Real-World-Daten aus der JAKPOT-Studie mit über 31.000 Patienten eine ähnliche Therapiepersistenz unter JAK-Inhibitoren wie unter Biologika. Patienten bevorzugen die einfachere, orale Einnahme gegenüber der subkutanen Applikation. Ein weiterer Vorteil: Durch die kurze Halbwertszeit sind die JAK-Inhibitoren gut steuerbar. Bei bestimmten Patientengruppen ist jedoch eine Risikoabwägung notwendig. Einer drohenden Thromboembolie lässt sich beispielsweise durch gründliche Anamnese und Ausschluss thrombosegefährdeter Patienten begegnen, dem erhöhten Risiko für Herpes Zoster unter JAK-Inhibitoren mit einer vorausgehenden Impfung. Darüber hinaus müssen weitere Studien zeigen, ob mit der unterschiedlichen JAK-Selektivität auch verschiedene Sicherheitsaspekte verbunden sind. Somit wird das Risikoprofil der JAK-Inhibitoren Gegenstand künftiger Forschung sein. |