Mehr Sicherheit in der Rheuma­therapie

Derzeit stehen für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) nicht­steroidale Antirheumatika, Coxibe, Glucocorticoide sowie krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) zur Verfügung.

Letztere werden wie folgt untergliedert in:

• konventionelle synthetische DMARD (csDMARD),
• zielgerichtete synthetische DMARD (tsDMARD, t für targeted) und
• biologische DMARD (bDMARD), wobei man weiter zwischen Originalpräparat (boDMARD) und Biosimilar (bsDMARD) unterscheidet.

Anliegen des Empfehlungs­papiers

Bei der Verordnung von konventionellen synthetischen DMARD (Methotrexat, Hydroxychloroquin, Leflunomid, Sulfasalazin) und zielgerichteten synthetischen DMARD (Baricitinib, Filgotinib, Tofacitinib, Udapacitinib) sind zahlreiche Interaktionen zu beachten. Wenn die Leber- und/oder Nierenfunktion der Patienten eingeschränkt ist, besteht teilweise eine geringe therapeutische Breite. Mit ihren Evidenz- und konsensbasierten Empfehlungen wollten die Mitglieder der Kommission Pharmakotherapie dieser Problematik Rechnung tragen. Nach einer systematischen Literaturrecherche wurden 2756 wissenschaftliche Publikationen gescreent und 68 davon detailliert analysiert. Zusätzlich erfassten die Rheumatologen relevante Angaben aus den Fachinformationen der Präparate. Die gesammelten Informationen wurden hinsichtlich ihrer klinischen Bedeutung bewertet. Außerdem entwickelten die Autoren für jedes DMARD Dosierungsempfehlungen entsprechend der Nierenfunktion und dem Alter. Die erarbeiteten 11 Kernempfehlungen (s. Tab.) sollen Rheumatologen praktische Hilfestellung für therapeutische Entscheidungen geben und die Sicherheit der RA-Behandlung verbessern. Darüber hinaus wurden drei übergeordnete Empfehlungen ausgesprochen:

• Vor und während der Gabe von synthetischen DMARD sollen Leber- und Nierenfunktion sowie das Blutbild überwacht werden.
• Bei der Gabe von synthetischen DMARD sollen individuelle Faktoren wie Alter, Körpergewicht und spezifische Risikofaktoren wie Komorbiditäten beachtet werden.
• Vor und während der Therapie mit synthetischen DMARD soll die Komedikation regelmäßig erfasst und auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden.

Ratschläge zu csDMARD

Methotrexat (MTX, z. B. Lantarel^®) ist in der Therapie der rheumatoiden Arthritis das Basistherapeutikum der ersten Wahl. Wechselwirkungen mit gleichzeitig verordneten anderen Wirkstoffen können zu Panzytopenien führen, weshalb die in der Tabelle enthaltenen Empfehlungen 1 bis 3 gegeben werden. Relativ neu und bisher wenig bekannt ist, dass die Kombination von MTX mit Metamizol zu einer erhöhten Rate von Agranulozytosen führen kann, was die Autoren zur Empfehlung 5 bewegt hat. Nach oraler oder subkutaner Gabe wird MTX überwiegend renal und nur zu einem kleinen Teil biliär eliminiert. Die Empfehlung 4, die bei einer Nierenfunktion ≤ 45ml/min von MTX abrät, ist vorsichtiger als die Angaben in der Fachinformation, wo eine Halbierung der MTX-Dosis bei einer Creatinin-Clearance im Bereich von 30 bis 45 ml/min empfohlen wird. Die Autoren begründen dies unter anderem damit, dass die Bestimmung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) abhängig von Alter, Körpergewicht und der Dynamik eines Nierenversagens zu Über- oder Unterschätzungen der Nierenfunktion führen kann. Unterhalb einer GFR von 30 ml/min ist MTX in jedem Fall kontraindiziert.

Zwischen Hydroxychloroquin (z. B. Quensyl^®) und Tamoxifen besteht eine Wechselwirkung mit Konsequenzen für die Augengesundheit. Tamoxifen selbst kann eine Retinopathie verursachen. Durch die gleichzeitige Gabe von Hydroxychloroquin wird dieses Risiko signifikant erhöht. Deshalb gibt es die starke Empfehlung, bei der Kombination von Hydroxychloroquin und Tamoxifen schon ab dem ersten Therapiejahr jährliche ophthalmologische Screeninguntersuchungen durchzuführen (Empfehlung 7).

Leflunomid

(z. B. Arava^®) ist ein Inhibitor von CYP2C8, sodass Wirkstoffe, die über dieses Cytochrom P450-Isoenzym verstoffwechselt werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon) durch Leflunomid in ihrer Wirkung verstärkt werden können. Daher besteht ein erhöhter Überwachungsbedarf von Patienten unter Behandlung mit einer dieser Substanzen.

Risiken bei tsDMARD

Bei den oralen Januskinase(JAK)-Inhibitoren Baricitinib (Olumiant^®), Filgotinib (Jyseleca^®), Tofacitinib (Xeljanz^®) und Udapacitinib (Rinvoq^®) ist eine ganze Reihe von Interaktionen bekannt, doch nicht alle haben die gleiche klinische Relevanz.

Von Bedeutung ist, dass beispielsweise Filgotinib und sein Metabolit Substrate des Wirkstofftransporters P-Glykoprotein (P-gp) sind, sodass bei Gabe von P-gp-Hemmern wie Itraconazol eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Filgotinib und seines Metaboliten die Folge sein kann, während es bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin als P-gp-Induktor zu einer mäßigen Reduktion kommt (Empfehlung 9).

Die Metabolisierung von Tofacitinib erfolgt in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Ausmaß durch CYP2C19. Die gleichzeitige Einnahme der CYP3A4-Inhibitoren Fluconazol, Ketoconazol oder Ciclosporin A führt zu einem Anstieg der Konzentration von Tofacitinib. Bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin, einem starken CYP­3A4-Induktor, nimmt die Tofacitinib-Exposition ab.

Neue Sicherheitsbewertung der EMA zu JAK-Inhibitoren

Das Konsensuspapier der DGRh-Arbeitsgruppe wurde Mitte Januar 2023 online publiziert. Daher konnte die aktuelle Sicherheitsbewertung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu den JAK-Inhibitoren vom 23. Januar 2023 noch keinen Eingang finden. Diese beinhaltet, dass JAK-Inhibitoren bei Patienten über 65 Jahren sowie bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen, bei Rauchern sowie früheren Langzeit-Rauchern und Patienten mit erhöhtem Krebsrisiko nur eingesetzt werden sollen, wenn es keine alternativen Therapiemöglichkeiten gibt. Diese Empfehlung folgte auf eine Auswertung von Studiendaten zu Tofacitinib und Baricitinib. Die EMA kam allerdings zu dem Schluss, dass sie für alle JAK-Inhibitoren gelten sollte, die gegen chronisch inflammatorische Erkrankungen zugelassen sind. Dies bestätigte nun der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA, nachdem der Ausschuss für Risiko­bewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) die Empfehlung bereits im Oktober 2022 ausgesprochen hatte. Dieses neue Risikosignal wird auch in die Fachinformationen der Präparate eingearbeitet werden.

Im Übrigen weisen auch die Autoren des Konsensuspapiers darauf hin, dass für den Arzt letztendlich die Fachinformation das rechtlich bindende Dokument darstellt. |