Drei in einem

Viele Krebszellen gedeihen unkontrolliert, weil sie Mechanismen entwickeln, um der natürlichen Immun­antwort auszuweichen. Moderne Krebstherapien zielen darauf ab, das Immunsystem so anzuregen, dass es verstärkt gegen die entarteten Zellen vorgeht. Zytostatika wie Doxorubicin und Oxaliplatin induzieren den immuno­genen Zelltod, indem sie das endoplasmatische Retikulum unter Stress setzen. Eine Zelle reagiert darauf, indem sie bestimmte molekulare Marker, sogenannte Damage-associated molecular pattern (DAMP), vom Zellinneren nach außen verschiebt. Diese Moleküle dienen als „Friss-mich“-Signal für Phagozyten und stimulieren die Immunantwort gegen die Krebszellen. Um diese Reaktion möglichst stark ausfallen zu lassen, hat ein Team israelischer, tschechischer und italienischer Wissenschaftler ein Prodrug entwickelt, das gleich mehrere Wirkstoffe freisetzt: Doxo­rubicin, Oxaliplatin und Gem­citabin. Die einzelnen Wirkstoffmoleküle verknüpften sie über Linker, die sich unter reduzierenden Bedingungen in Zellen auflösen. Das Prodrug zeigte unter In-vitro-Bedingungen eine stärkere antiproliferative Wirkung an sieben humanen Tumorzelllinien als eine 1:1:1-Mischung der drei Wirkstoffe. Die Induktion des immunogenen Zelltods detektierten die Forscher anhand mehrerer DAMP. Dazu gehören die Proteine Calreticulin und High-Mobility-Group-Protein B1 (HMGB1), die sich unter physiologischen Bedingungen im endoplasmatischen Retikulum bzw. im Zellkern befinden, unter starkem Stress aber von der Zelle freigesetzt werden. Auch die Freisetzung von Adenosin­triphosphat (ATP) dient als Marker für Zellschäden. In einem weiteren Assay zog die Behandlung mit dem Prodrug Makrophagen an, die die Phagozytose der Krebszellen einleiteten. In mit Tumorzellen inokulierten Mäusen in­hibierte das Konjugat das Krebswachstum stärker als die einzelnen Wirkstoffe oder eine 1:1:1-Mischung. Nebenwirkungen bewertete das Team anhand des Körpergewichtsverlustes der Tiere. Nach Gabe der einzelnen Substanzen oder der Mischung verloren die Tiere etwa 20% an Körpergewicht, nach Gabe des Konjugats lediglich 10%. Im besten Fall könnte die Gabe von kombinierten Prodrugs in Zukunft die Effektivität bestehender Krebstherapien steigern und weniger Nebenwirkungen verursachen. |