Eisiges Verknäulen

Eine Anämie bezeichnet einen Zustand mit verminderter Erythrozytenzahl oder unzureichender Sauerstofftransportkapazität, der sich klinisch als niedriger Hämoglobinwert manifestiert. Ursächlich können eine verringerte Bildung, die Zerstörung oder der Verlust von Erythrozyten durch Blutungen dahinterstecken [1]. Der Mangel an roten Blutkörperchen durch einen vorzeitigen Zerfall zählt zu den hämolytischen Anämien. Bevor der physiologische Abbau nach einer Lebensdauer von etwa 120 Tagen erfolgt, werden die Erythrozyten hierbei hauptsächlich in Leber und Milz (extravasal) oder im Gefäßkreislauf (intravasal) zerstört [2]. Sind dafür Autoantikörper verantwortlich, nennt sich diese Form autoimmunhämolytische Anämie. Das Immunsystem bildet in dem Fall Antikörper, die sich gegen die Erythrozyten richten und deren Hämolyse induzieren. Man unterscheidet zwei verschiedene Autoantikörper: Wärmeantikörper, die Erythro­zyten bei 37 °C angreifen und Kälteantikörper, die bei niedrigerer Temperatur an die roten Blutkörperchen binden und diese agglutinieren (= verkleben, verklumpen). Mischformen, bei der beide Antikörper vorkommen, sind möglich.

Kälteantikörper verklumpen Erythrozyten

Bei der Kälteagglutinin-Krankheit führen Kälteantikörper zu einer Agglutination und anschließender Komplement-­induzierter Hämolyse von Erythrozyten [3].

Kälteantikörper (auch Kälteagglutinine genannt) sind überwiegend IgM-Antikörper, die von B-Zellen produziert werden und sich gegen Antigene auf der Erythrozytenober­fläche richten. Die optimale Bindungstemperatur liegt bei 0 bis 4 °C [4]. Kälteantikörper kommen in geringem Maße auch bei gesunden Menschen vor [5], die physiologische Funktion bleibt jedoch bislang ungeklärt. Wissenschaftler vermuten, dass sie „Überreste eines primitiven Wirbeltierimmunsystems“ darstellen [4]. In geringer Konzentration besitzen die Kälteantikörper keine klinische Relevanz [5].

Erhöhte Titer von IgM-Antikörpern mit kleiner thermischer Amplitude, wie sie bei Erkrankten vorkommen, benötigen keine tiefen Temperaturen nahe dem Gefrierpunkt. In der akralen Zirkulation z. B. in Händen und Füßen binden sie an Erythrozyten und induzieren die Agglutination [6]. Da die Antikörper-Antigen-Interaktion auf Wasserstoffbrücken­bindungen und Van-der-Waals-Kräften beruht, ist die Bindungswahrscheinlichkeit umso höher, je stärker sich die Bluttemperatur und damit auch die Brownsche Molekularbewegung reduziert. Das erklärt die Kälteaktivität der Antikörper [7].

Die Komplementkaskade führt zur Hämolyse

Die antigengebundenen Kälteantikörper fixieren das Komplementprotein C1q und aktivieren damit den klassischen Komplementweg. In dessen Verlauf bildet sich eine C3-Konvertase, die den Komplementfaktor C3 spaltet und so das Opsonin C3b erzeugt (s. Abb.). C3b bindet an die Erythrozyten und markiert diese für die Phagozytose.

Sobald die agglutinierten Erythrozyten zum wärmeren Körperkern zurück zirkulieren, lösen sich die Kälteantikörper ab, die Komplementfaktoren bleiben dagegen gebunden.

Das mononukleäre-phagozytäre System erkennt die C3b-markierten Erythro­zyten und phagozytiert diese extravasal hauptsächlich in der Leber. Auf den „überlebenden“ Blutkörperchen wird C3b in inaktive Spaltprodukte abgebaut (u. a. C3d). Seltener kommt es im Rahmen von Operationen, fiebrigen Infektionen oder Entzündungen im Körper zur akuten Exazerbation mit intravasaler Hämolyse, bei der die Komplementkaskade über die C3b-Fixierung hinaus zur Bildung eines Membranangriffskomplexes aus verschiedenen Komplementfaktoren führt. Die Erythrozyten platzen dann bereits in den Gefäßen. Der Schweregrad der Hämolyse hängt mehr von der thermischen Amplitude als vom Antikörpertiter ab: Je empfindlicher die Antikörper auf eine Temperatursenkung reagieren, desto stärker ist die Hämolyse [4, 6].

Schwäche, Schwindel, Schlaganfall

Symptome manifestieren sich mit unterschiedlichem Schweregrad. Durch eine kältebedingt gestörte Blutzirkulation kommt es zur bläulichen Verfärbung (Akrozyanose) und Marmorierung (Livedo reticularis) der Haut im Bereich der Akren [4]. Die Minderversorgung kann Vasospasmen (Raynaud-Syndrom) auslösen, bei der sich die betroffenen Körperteile weiß verfärben. Selten führt dies zu Gewebsnekrosen. Typische Symptome einer Anämie wie Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Schwäche sind möglich [2, 8]. Die seltene intravaskuläre Hämolyse geht mit einer Dunkelfärbung des Urins einher (Hämoglobinurie) und stellt ein Risiko für thrombotische Komplikationen wie Lungenembolie dar [9]. 3% der Erkrankten entwickeln ein B-Zell-Lymphom [7]. Eine größere multinationale Studie zeigte eine Mortalität von 11%, das mediane Überleben wird auf 16 Jahre ab der Diagnose geschätzt, was vergleichbar mit einer altersangepassten Vergleichsgruppe ist [10].

B-Zell-lymphoproliferative Störung als Ursache

Der primären (idiopathischen) Kälteagglutinin-Krankheit, die etwa 15 bis 30% der autoimmunen hämolytischen Anämien ausmacht, liegt eine erworbene, nicht maligne klonale B-Zell-lymphoproliferative Störung zugrunde. Jedes Jahr kommt es etwa zu einer Neuerkrankung unter einer Million Menschen [8]. In der Regel befinden sich die Patienten im siebten Lebensjahrzehnt, betroffen sind überwiegend Frauen [6]. Neben der idiopathischen Erkrankung können Kälteantikörper im Rahmen eines sekundären Kälteagglutininsyndroms nach Virusinfektionen mit Mykoplasmen oder Epstein-Barr-Virus sowie bei einem aggressiven B-Zell-Lymphom auftreten [4].

Infektionsassoziierte Kälteantikörper sind polyklonal, stammen folglich von verschiedenen B-Lymphozyten ab und bilden sich spontan von allein zurück. Sowohl bei der primären Kälteagglutinin-Krankheit als auch bei der sekundären Form im Kontext lymphatischer Malignität handelt es sich dagegen um monoklonale IgM-Antikörper. Diese leiten sich von einem einzigen B-Lymphozytenklon ab und verschwinden nicht von selbst [6, 7].

In Handschuhen zum Kühlschrank

Das A und O für Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit ist ein adäquater Kälteschutz für exponierte Körperteile, der nicht nur bei niedrigen Außentemperaturen erforderlich ist. Einige Patienten benötigen Handschuhe, um Lebensmittel aus dem Kühlschrank oder der Gefriertruhe zu nehmen, sogar der Verzicht auf kalte Speisen oder Getränke kann notwendig sein.

Warme Bluttransfusion zur Behandlung

Für Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit, die nur leichte Anämien und keine lebensbeeinträchtigenden Symptome aufweisen, besteht keine Indikation einer pharmakologischen Therapie [4]. Eine medikamentöse Behandlung sollte bei schwerer chronischer Hämolyse und starken kälte­bedingten Krankheitszeichen erfolgen.

Eingesetzte Wirkstoffe richten sich gegen die pathologisch veränderten B-Zellen und das Komplementsystem mit dem Ziel, den Hämoglobinwert zu erhöhen und Symptome wie Akrozyanose und Raynaud-Syndrom zu reduzieren [11]. Eine Heilung ist bisher nicht möglich [12]. Da Infektionen in 40 bis 70% der Fälle zu Exazerbationen führen, sollten diese stets behandelt werden [11].

Bei sehr niedrigen Hämoglobinwerten kommen Plasmapherese, Transfusionen und unterstützend auch Erythropoetin zur Überbrückung bis zum Ansprechen von pharmakologischen Therapien zum Einsatz. Mehr als 40% der Patienten benötigen Bluttransfusionen. Eine Besonderheit stellt hier die Notwendigkeit dar, diese auf ein kleines Temperaturfenster zwischen 37 bis 40 °C zu erwärmen. Unterhalb der Körpertemperatur besteht das Risiko einer Erythrozyten­agglutination, darüber einer thermischen Hämolyse.

Zur Entfernung der IgM-Antikörper aus dem Blut dient im Akutfall die Plasmapherese. Da jedoch keine Reduktion der Kälteagglutininproduktion stattfindet, stellt das Verfahren nur eine vorübergehende Maßnahme dar, bis medikamen­töse Behandlungen greifen. Evidenzbasierte Angaben zum optimalen Austauschvolumen fehlen, auch die Wirksamkeit kann nicht durch eine umfangreiche Studienlage belegt werden. Dennoch erfüllt die Methode in der Praxis ihren Zweck.

Patienten mit schwerer Anämie und unzureichender Retikulozytose, das heißt mit wenigen Erythrozyten-Vorstufen im Blut, können von einer unterstützenden Behandlung mit rekombinantem Erythropoetin profitieren. Die Evidenz für eine Anwendung des Glykoproteinhormons, das die Ery­throzytenbildung fördert, ist nicht hinreichend geklärt [7]. Eine Studie zeigte jedoch eine Hämo­globinerhöhung bei mehr als 70% der Patienten mit autoimmunhämo­lytischer Anämie [13].

Bis zur Zulassung des ersten Komplementinhibitors umfasste das medikamentöse Portfolio ausschließlich B-Zell-gerichtete Therapien im Off-Label-Use (s. Tab.). Prospektive, nicht-randomisierte Studien mit kleiner Probandenzahl bildeten die Grundlage für einen Therapieentscheid. Als relativ gut verträglich mit akzeptabler Ansprechrate erwies sich Rituximab in Kombination mit dem Alkylanz Bendamustin [11]. Der monoklonale Antikörper bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und löst dessen Lyse aus [14].

Ähnlich erfolgreich schlug die Kombination mit dem Zytostatikum Fludarabin an. Die Anwendung sollte jedoch aufgrund der erheblich höheren Toxi­zität nur nach individueller Abwägung erfolgen [7]. Für gebrechliche Patienten ist die Rituximab-­Monotherapie vorbehalten.

Neben der hämatologischen Toxizität und dem erhöhten Infektionsrisiko stellt der langsame Wirkeintritt eines Rituximab-haltigen Regimes einen Nachteil dar [11].

Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib (Velcade^®), der zur Therapie entarteter Plasmazellen bei Multiplem Myelom eingesetzt wird, zeigte eine Ansprechrate von 32% [12].

Positive Resultate in Bezug auf Anämie und kältebedingte Symptome sind auch für den Bruton-Tyrosinkinasehemmer Ibrutinib (Imbruvica^®) dokumentiert [15]. Als Vorteil könnte sich die Elimination von langlebigen B-Plasmazellen erweisen, welche kein CD20-Antigen exprimieren und daher von Rituximab nicht erkannt werden [16].

Im November 2022 erteilte die EMA die Zulassung für den monoklonalen IgG-Antikörper Sutimlimab (Enjaymo^®) zur Behandlung der Kälteagglutinin-Krankheit in der Europäischen Union. Die Marktfreigabe durch die FDA erfolgte in den USA bereits im Februar 2022 [11].

Sutimlimab bindet an die Serinprotease C1s des Kom­plementkomplexes C1 und blockiert dadurch den klassischen Komplementweg. Die alternative und Lektin-induzierte Komplementkaskade bleiben dagegen unbeeinflusst (s. Abb.) [22]. Die zulassungsrelevante CARDINAL-Studie zeigte eine rasch einsetzende Hemmung der Hämolyse bereits nach der ersten Infusion mit Erhöhung des Hämoglobinspiegels und eine Reduktion der anämiebedingten Müdigkeit [23]. Dabei wurden Ansprechraten von 54 bis 73% erreicht, vergleichbar mit Rituximab-haltigen Regimes [11, 23, 24].

Um das Risiko für bakterielle Infektionen zu senken, sind vor Beginn der Therapie umfassende Impfungen gegen bekapselte Bakterien wie Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae notwendig.

Da Sutimlimab im Gegensatz zur B-Zell-gerichteten The­rapie keine zytotoxischen Eigenschaften besitzt, zeigt die Behandlung eine gute Verträglichkeit und bei vollständigem Impfschutz ein geringes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen. Nachteilig ist die zügig wieder einsetzende Hämolyse nach Beendigung der Therapie, die eine lebenslängliche Behandlung erfordert [11, 22]. Zudem bleibt es gegen agglutinationsvermittelte Symptome wirkungslos. Sutimlimab eignet sich besonders bei kontraindizierter oder therapierefraktärer Zytostatikatherapie sowie bei schwerer Anämie und akuten Exazerbationen, die ein schnelles Ansprechen erfordern.

Aufgrund der lokal begrenzten Verfügbarkeit, der längeren Ansprechdauer und der fehlenden Wirksamkeit bei kälte­bedingten Symptomen wird die B-Zell-gerichtete Therapie weiterhin Relevanz besitzen [11]. |