Ein Patient mit komplexen Gerinnungsstörungen

Mit diesem Artikel möchten wir Sie in die Lage versetzen,

das Thromboembolierisiko gegen das Blutungsrisiko abzuwägen,

das zur Indikation passende Antikoagulans zu wählen,

verschiedene Perspektiven abzuwägen und

eine Priorisierung der Therapien vorzunehmen.

Der Patient und seine Haupt­beschwerden

H.P. beschreibt als Hauptbeschwerden, dass er sich bei der Arbeit nicht konzentrieren könne und oft weine. Venlafaxin werde gut vertragen, die Wirksamkeit habe aber nachgelassen.

Der systemische Lupus erythematodes äußere sich in Arthralgien, die ihn beim Sport beeinträchtigten. Gelegentlich nehme er deshalb Ibuprofen-Tabletten. Einem Arztbrief entnehmen Sie eine milde Krankheitsaktivität des SLE.

Er bezeichnet sich selbst als adhärent und vertrage die aktuellen Medikamente sehr gut. Das sei bei anderen Antidepressiva und Methotrexat in der Vorgeschichte deutlich schlechter gewesen. Sein Blutdruck sei phasenweise deutlich erhöht. Tabelle 1 zeigt die derzeitige Medikation von Herrn P.

Diagnosen

Diagnostisch gesichert sind eine arterielle Hypertonie, eine unipolare rezidivierende Depression, systemischer Lupus erythematodes (SLE), ein sekundäres Antiphospholipid-Syndrom (APS) und die Immunthrombozytopenie.

Untersuchungen

Die Blutdruckmessung ergibt einen Wert von 142/88 mmHg, Puls 64/Minute. Die Laborwerte sind unauffällig, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) wird mit 74 ml/Minute angegeben, so dass eine Nierenbeteiligung des Lupus nicht zu vermuten ist und keine Dosis­anpassungen zu berücksichtigen sind.

Im Rahmen des APS wurden Anticardiolipin-Antikörper (aCL) und Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper nach­gewiesen, Lupusantikoagulans war negativ (keine Triplepositivität). Die Abbildung zeigt den zeitlichen Verlauf der Diagnosen.
 

Grund für die Medikationsanalyse

Die subjektive Verschlechterung der Symptome der Depression waren der Anlass für die Medikationsanalyse. Der Patient fragte in der Apotheke nach, ob es Bedenken dagegen gäbe, dass er die Dosierung erhöhe. Da diese Frage bei der komplexen Erkrankung und aufgrund des Medikationsregimes nicht einfach beantwortet werden kann, muss man sich zunächst einen tieferen Einblick in die Therapie verschaffen. Eine Medikationsanalyse ist daher zwingend indiziert.

Im vorliegenden Fall stellt sich die Frage, welche Auswirkungen eine Erhöhung der Venlafaxin-Dosierung auf die Wirksamkeit einer Antikoagulation und auf die Blutungsneigung hat. Gleichzeitig wird ein Blick auf die Gesamtmedikation geworfen.
 

Die Analyse erfolgt unter Berücksichtigung verschiedener Perspektiven, die sich in ihrer Priorisierung und ihren Rahmenbedingungen durchaus unterscheiden können.

Patientenperspektive

Für den Patienten steht die Verschlechterung seiner durch die Depression bedingten Symptome im Vordergrund. Durch die mangelnde Konzentrationsfähigkeit und das Gedankenkreisen bedingt, ist er bereits seit mehreren Wochen der Arbeit ferngeblieben und befürchtet negative Auswirkungen auf seine zukünftige Beschäftigung als Redakteur. Er wünscht sich eine schnellstmögliche Besserung dieser Symptome. Nachrangig beschäftigen ihn die Gelenkschmerzen. Seit er Prednisolon 5 mg einnimmt, haben sich diese jedoch tendenziell gebessert.

Arztperspektive

Der Behandlung der Symptome der Depression sollte wegen der hohen Leta­lität die größte Aufmerksamkeit geschenkt werden (hohe Priorität) [1]. Es ist anzunehmen, dass die Wirksamkeit von Venlafaxin mit steigender Dosierung zunimmt, jedenfalls bis 150 mg/Tag [2]. Nach den Ergebnissen der VAST-D-Studie kann dann in einem nächsten Schritt Bupropion versucht werden, oder Venlafaxin mit Bupropion oder Aripiprazol kombiniert werden [3]. Bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom ist zu prüfen, ob mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) oder mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) behandelt werden soll (siehe Leitlinienperspektive).
 

Immunthrombozytopenie tritt bei Patienten mit dem Antiphospholipid-Syndrom relativ häufig auf. Schätzungsweise 20 bis 40% der Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom entwickeln eine sekundäre Immunthrombozytopenie [4]. Dieser Zusammenhang wird als Teil der komplexen autoimmunen Reaktionen beim Antiphospholipid-Syndrom angesehen, bei denen das Immunsystem sowohl Phospholipide als auch Thrombozyten angreift, was zu einer verringerten Thrombozytenzahl führt. Immunthrombozytopenie beim Antiphospholipid-Syndrom ist typischerweise mild bis moderat, Thrombozytopenie erhöht das Blutungsrisiko bei diesen Patienten, obwohl sie paradoxerweise auch ein hohes Risiko für Thrombosen haben. Die erhöhte Blutungs­neigung schützt also nicht vor Thrombosen.
 

Leitlinienperspektive

Die AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie 2023 nimmt auch zum besonderen Fall des Antiphospholipid-Syndroms Stellung [5]. Das Antiphospholipid-Syndrom gehört zusammen mit einer mechanischen Herzklappe zu den wenigen Indikationen, bei denen Varianten-spezifisch zwischen Vitamin-K-Antagonisten und direkten oralen Antikoagulanzien abgewogen werden muss. Patienten, die triple-positiv sind, bei denen also Lupus-Antikoagulans als auch Anticardiolipin-Antikörper und Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper festgestellt wurden, haben z. B. ein besonders hohes Risiko, und DOAK waren hier in Studien weniger effektiv als niedermolekulare Heparine oder Vitamin-K-Antagonisten. Ergänzend fließen die klinischen Kriterien thromboembolisches Ereignis und Schwangerschaft mit ein. Für den Patienten H.P. mit zwei positiven Antikörper-Nachweisen ist die Antikoagulation mit einem DOAK also passend. In den anderen Fällen liegen Studien mit erhöhten kardiovaskulären Ereignisraten oder gar keine Daten vor. Die Tabelle 2 basiert auf der AWMF-Leit­linie und hilft bei der Entscheidungsfindung.

Arztperspektive

Für den Arzt steht eine rasche Besserung der Symptome der Depression im Vordergrund. Hier muss abgewogen werden, wie sich die Erhöhung der Dosierung von Venlafaxin auf das Blutungsrisiko und die Antikoagulation auswirkt. Ähnlich wie für die Immunthrombozytopenie gilt auch für die Kombination aus Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Serotonin-Nor­adrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI), dass die Erhöhung der Blutungsneigung nicht die Antikoagulation ersetzt, das Risiko nicht minimiert. Tatsächlich ist die Erhöhung der Blutungsneigung durch SSRI/SNRI relativ niedrig, es sei denn, sie werden zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) gegeben [6]. Auch deshalb fällt die Abwägung von Risiko und Nutzen so aus, dass die Dosierung bei Venlafaxin trotz der Immunthrombozytopenie auf 150 mg erhöht werden kann. Das gilt indes eben nicht für Ibuprofen, das gerade in Kombination mit SSRI/SNRI häufig gastrointestinale Blutungen auslösen kann, und ebenfalls nicht für Novaminsulfon, auch wenn die Studienlage hier insgesamt unklar sein dürfte [7]. Entsprechend wird hier Paracetamol als Bedarfsmedikation empfohlen.

Apothekerperspektive

Aus pharmazeutischer Perspektive gibt es bei den aktivierenden Antidepressiva kaum Alternativen zu den serotonergen SSRI/SNRI. Sicherer bezüglich der serotonergen Last wäre man mit dem selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI) Reboxetin, Bupropion und den eher sedierenden Wirkstoffen Mirtazapin und Agomelatin. Da Venlafaxin bislang bei Herrn P. gut wirkte und man aktuell kein Risiko eingehen möchte, wird die Dosiserhöhung einem Substanzwechsel vorgezogen.

In der Medikationsanalyse wird dann noch das Blutdruckziel diskutiert. Die aktuelle Hypertonie-Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) sieht einen systolischen Blutdruck von 120 mmHg als optimal an und empfiehlt, auf 120 bis 129 mmHg einzustellen. Die AWMF-Leitlinie gibt einen Zielkorridor vor, der bei einem jungen Patienten wie Herrn P. allerdings sicherlich auch deutlich in den niedrigen Bereich verschoben werden sollte. Fixkombinationen sind zur Hypertoniebehandlung zu bevorzugen, da die Wirkung stärker ist, oft mit niedrigeren Dosen der einzelnen Wirkstoffe gearbeitet werden kann und dann die Verträglichkeit besser ist als unter hohen Dosen einzelner Wirkstoffe. Auch unter Berücksichtigung der Patientenwünsche und zur Optimierung der Adhärenz würde man hier sicherlich eine dreifache Fixkombination empfehlen, z. B. Perindopril/Amlodipin/Indapamid.

Nichtpharmakologische Perspektive

Der erhöhte Blutdruck spricht dafür, dass Lebensstiländerungen bei diesem Patienten angesprochen werden sollten. Bewegung ist durch seine sport­lichen Aktivitäten gegeben, hier ist ein Weiterführen wünschenswert. Zudem kann auf den Kochsalzkonsum geachtet werden.
 

Berücksichtigung der unterschied­lichen Perspektiven und daraus resultierender arzneimittelbezogener Probleme.

Zusammenfassend kann die Therapie mit Rivaroxaban auch unter erhöhter Venlafaxin-Dosierung bedenkenlos weitergeführt werden. Sofern auch das nicht ausreicht, kann noch mit Bupropion augmentiert werden. Ungünstig sind in Zusammenhang mit der Immunthrombozytopenie die beiden Wirkstoffe Ibuprofen und Novaminsulfon, die jeweils das Blutungsrisiko weiter erhöhen können. Der Blutdruck sollte mit einer Dreifach-Kombination in einen Zielbereich von 120 bis 129 mmHg gebracht werden können. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Interventionen.
 

Diskussion

In der Medikationsanalyse wurden verschiedene Perspektiven einbezogen, um die denkbaren Interventionen zu priorisieren und festzulegen. Generell gilt, dass eine Antikoagulation sehr hoch zu priorisieren ist, weil ein thromboembolisches Ereignis fatal sein kann. Die zunehmende Symptomatik einer bestehenden Depression ist allerdings sicherlich genauso hoch zu bewerten. In diesem Fall ließen sich beide Therapien gut miteinander kombinieren.
 

Praxistransfer

Was Sie in Ihrer Apotheke tun können, um das Gelesene anzuwenden:

• Wenn Sie auf einen Patienten mit SSRI/SNRI treffen, empfehlen Sie, NSAR unbedingt zu meiden.
• Versuchen Sie darauf hinzuwirken, dass bei Bluthochdruck Fixkombinationen eingesetzt werden, da diese wirksamer sind und die Adhärenz wesentlich höher liegt.
• Prüfen Sie bei Ihren Patienten mit DOAK die Indikation und beachten Sie, dass nach Myokardinfarkt (Standard zwölf Monate) oder Herzkatheter (Standard drei Monate) nicht unbegrenzt lange antikoaguliert wird. Dies gilt nicht für (ältere) Patienten mit Vorhofflimmern, die (zwar abhängig vom CHA₂DS₂VASC-Score) in aller Regel dauerhaft antikoaguliert werden müssen.

Bluthochdruck ist der größte Risikofaktor für Schlaganfälle. Er ist aber auch Boden für zahlreiche weitere kardiovaskuläre Erkrankungen. Entsprechend ist es gerade bei jüngeren Patienten sinnvoll, die Blutdruckwerte in den unteren Bereich des Zielkorridors zu bekommen.

Das Antiphospholipid-Syndrom ist nicht selten mit einer Immunthrombozytopenie und anderen Immun­erkrankungen vergesellschaftet. Hier ist eine Diagnostik in spezialisierten Laboratorien wichtig, da nur dort die Kriterien Anticardiolipin-Antikörper, Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper und Lupusantikoagulans für die passende Antikoagulation bestimmt werden können. In vielen Fällen ist das Antiphospholipid-Syndrom dann einer der letzten Bereiche, in denen Vitamin-K-Antagonisten überlegen sind. Wird Phenprocoumon eingesetzt, so sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um den Patienten zu mehr als 70% der Zeit im INR-Bereich 2 bis 3 zu halten. Hierzu bedarf es zwei- bis vierwöchent­licher Messungen und gegebenenfalls Korrekturen der Wochen­dosierung um z. B. 10%. |

Disclaimer

Die Behandlungsvorschläge der Patienten im Rahmen des Medikationsmanagements geben die persönliche Meinung der Autoren wieder. Sie beruhen auf einer sorgfältig vorgenommenen Analyse und Praxis-Bedingungen. Insofern sind sowohl alternative Ansätze und Ergebnisse vorstellbar als auch Abweichungen von der Zulassung oder Fachinformation möglich. Die Kasuistiken beruhen teils auf tatsächlichen Gegebenheiten, teils auf Ergänzungen und Fiktion. Ihren Pharmakovigilanz-Verpflichtungen sind die Autoren nach eigenem Ermessen und nach eigener Bewertung nachgekommen. Von diesbezüglichen Kontaktaufnahmen bitten wir abzusehen

Interessenkonflikte

Innerhalb der letzten drei Jahre erhielten die Autoren von folgenden Firmen und Institutionen Zuwendungen, inkl. Honorare, Übernachtungs- und Reisekostenerstattung:

Rolf Mesters: Squibb, Leo Pharma GmbH, Julius Zorn GmbH, Sobi, Bristol Myers
Dorothee Dartsch: keine
Olaf Rose: keine

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Literatur

[1] Zhang Z, Jackson SL, Gillespie C, Merritt R, Yang Q. Depressive Symptoms and Mortality Among US Adults. JAMA Netw Open 2023;6:e2337011, doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.37011

[2] Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ, Leucht S, Egger M, Salanti G. Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine, and mirtazapine in major depression: a systematic review and dose-response meta-analysis. Lancet Psychiatry 2019;6:601-609, doi:10.1016/S2215-0366(19)30217-2

[3] Mohamed S, Johnson GR, Chen P, Hicks PB, Davis LL, Yoon J et al. Effect of Antidepressant Switching vs Augmentation on Remission Among Patients With Major Depressive Disorder Unresponsive to Antidepressant Treatment: The VAST-D Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:132–145, doi:10.1001/jama.2017.8036

[4] Tomasello R, Giordano G, Romano F, Vaccarino F, Siragusa S, Lucchesi A, Napolitano M. Immune Thrombocytopenia in Antiphospholipid Syndrome: Is It Primary or Secondary? Biomedicines 2021, doi:10.3390/biomedicines9091170

[5] Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie. S2k-Leitlinie, Stand: 14. Februar 2023, AWMF-Registernummer 065 - 002, https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/065-002

[6] Edinoff AN, Raveendran K, Colon MA, Thomas BH, Trettin KA, Hunt GW et al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Associated Bleeding Risks: A Narrative and Clinical Review. Health Psychol Res 2022;10:39580, doi:10.52965/001c.39580

[7] Andrade S, Bartels DB, Lange R, Sandford L, Gurwitz J. Safety of metamizole: a systematic review of the literature. J Clin Pharm Ther 2016;41:459-477, doi:10.1111/jcpt.12422

[8] Schindler E, Richling I, Rose O. Pharmaceutical Care Network Europe (PCNE) drug-related problem classification version 9.00: German translation and validation. Int J Clin Pharm 2021;43:726–30, doi:10.1007/s11096-020-01150-w

Autoren

Prof. Dr. Rolf Mesters, Facharzt für Innere Medizin, Hämatologie, Onkologie und Hämostaseologie. Leiter des Bereichs Hämostaseologie am Universitätsklinikum Münster (UKM). Geschäftsführender Oberarzt der Medizinischen Klinik A des UKM (Hämatologie, Onkologie, Pneumologie und Hämostaseologie)

Dr. Dorothee Dartsch, Apothekerin und Fachtoxikologin; Leiterin der CaP Campus Pharmazie GmbH für Fortbildung im Gesundheitswesen, Dozentin im Master­studiengang AMTS Schwerpunkt Klinische Pharmazie und E-Learning

Priv.-Doz. Dr. Olaf Rose, PharmD, Apotheker; Dozent für Pharmakotherapie und Medikations­management an der PMU Salzburg und Apothekeninhaber in Münster und Steinfurt; Forschungsschwerpunkte: Pharmakotherapie in kardiologischen und neurologischen Indikationen, Medika­tionsmanagement und pharmazeutische Praxis

daz@deutscher-apotheker-verlag.de