Wirkungsweise

delimmun^®-Tabletten: Dosierung und Art der Anwendung 

delimmun^®-Tabletten (enthalten 500 mg IAD pro Tablette) sind für die Immunstimulation bei Herpes-simplex-Infektionen, subakuter sklerosierender Panenzephalitis (SSPE) und viralen Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (Herpes-simplex-Virus, Varizella-Zoster.Virus, Masern, Zytomegalie und Epstein-Barr-Virus) indiziert. delimmun^® Tabletten werden oral verabreicht und können zerkleinert, in einer kleinen Menge Flüssigkeit aufgelöst und anschließend sofort eingenommen werden. 

Die Wirkungsweise von IAD beruht auf seiner Eigenschaft als Immunmodulator und antiviraler Wirkstoff. IAD ist eines der wenigen indirekt wirkenden antiviralen Medikamente, das seine Wirkung hauptsächlich über die Modulation der Immunantwort entfaltet. Die größte Wirkung als Immunmodulator besteht in der Wiederherstellung der Lymphozytenfunktion, wenn diese unzureichend ist (Portoles 1983). Diese einzigartige Eigenschaften ermöglicht die Behandlung von Virusinfektionen bei Patienten mit eingeschränkt funktionsfähiger Immunantwort. Untersuchungen haben ergeben, dass sich IAD sowohl auf die humoralen als auch auf die zellbasierten Aspekte des Immunsystems auswirken kann. Dies geschieht dadurch, dass IAD die Immunantwort des Wirts verstärkt (Meroni 1984) und durch die Unterdrückung der viralen RNA-Synthese auch einen antiviralen Effekt haben kann. Dieser Effekt wird in Bezug auf den Einfluss auf das Immunsystem als zweitrangig betrachtet (Ohnishi 1982).

Immunmodulatorische Wirkung 

IAD ist bekannt dafür, die Immunantwort auf Auslöser wie Mitogene oder Antigenstimulation zu modulieren. Die grundlegenden Auswirkungen von IAD auf bestimmte Immunzellen wurden in In-vitro-Studien nachgewiesen, in denen: 

• die PBMC-Proliferation in mitogen-stimulierten PMBC  durch IAD gefördert wurde (Lomnitzer 1988), 
• IAD eine entzündungsfördernde (Th1) Reaktion in mitogen-stimulierten Zellen auslöste (Petrova et al 2010), eine Erhöhung der entzündungsfördernden (Th1) Zytokine IL-2, IFN-gamma und TNF-alpha sowie eine Verringerung der Th2-Zytokine IL-4, IL-5 und IL-10 bewirkte (Lasek et al 2015, Sliva et al 2019),  
• die beeinträchtigte Chemotaxis und Phagozytose von Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen durch IAD verbessert wurde (Tsang et al 1985, Tsang et al 1983, Ohnishi et al 1983),  
• die Anzahl und Aktivität der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) erhöht wurde (Hersey et al 1984), 
• IAD eine verstärkte B-Zell-Differenzierung und Antikörperproduktion bewirkte (Ohnishi et al 1982; Janıckova et al 2017) und 
• ein spezieller Ligand, der sowohl auf NK-Zellen (angeborene Immunität) als auch auf T-Zellen (adaptive Immunität) exprimiert wird und mit der immunmodulatorischen Aktivität von IAD in Zusammenhang steht (McCarthy et al. 2020). 

Klinische Studien 

Daten aus klinischen Studien haben belegt, dass IAD die menschliche Immunreaktion modulieren kann. Dabei wurde gezeigt, dass 

• IAD die zellvermittelte Immunität normalisiert, indem es eine Reaktion von Typ Th 1 hervorruft, die die Reifung und Differenzierung von T-Lymphozyten mit sich bringt (Delogu et al 1982, Janyst et al. 2020),
• sich durch IAD die Funktionen von T-Lymphozyten, NK-Zellen, T8-Suppressor- und T4-Helferzellen moduliert und die Zahl der IgG- und Komplement-Oberflächenmarker erhöht (Ginsberg 1985, Szekanecz et al 2001), 
• durch IAD mehr IL-1 und IL-2 gebildet wird (Wybran 1985), 
• sich durch IAD INF-γ und die Aktivität der NK-Zellen erhöhen und IL-4 und IL-10 verringern (Kumar 2000, Osna 2000, Ahmed et al. 2017), 
• die Chemotaxis von Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen durch IAD verstärkt wird (Hadden und Giner-Sorolla 1981, Azzara et al 1982) 
• und sich bei gesunden Probanden Interferon-γ , IL-2, IL-10 und TNF-alpha 7–10 Tage nach Verabreichung von IAD erhöhen (Petrova et al 2010). 

Antivirale Wirkung 

In-vitro-Studien belegen die antivirale Wirkung von IAD mit der Annahme, dass sie das Ergebnis einer Modulation der auf Lymphozyten basierenden Immunantwort des Wirts auf das Medikament ist. Die Lymphozyten werden durch das virale Antigen stimuliert – eine Reaktion, die bei ruhenden Lymphozyten nicht auftritt (Lasek et al. 2015). Die In-vitro-Studien, in denen die antivirale Wirkung nachgewiesen wurde, haben gezeigt, dass

• IAD in Lymphozyten eindringt und die virale RNA abbaut sowie die Funktion der Lymphozyten unterstützt, indem es die RNA-Synthese und die Translationsfähigkeit des Wirts fördert (Onishi et al. 1982),
• sich die Replikationsfähigkeit von verschiedenen RNA- und DNA-Viren, darunter Herpes simplex, LAV/HTL V -III, Poliovirus, ECHO und Östliche Pferdeenzephalitis-Viren (Chang & Weinstein 1973; Muldoon et al. 1972, Pompidou et al. 1985) durch IAD nachweislich hemmen lässt,
• IAD eine antivirale Wirkung auf Polio, Adenoviren, Influenza und Herpes hat, wenn keine Immunzellen vorhanden sind (Gordon und Brown 1972),
• die Vermehrung von Adenoviren durch IAD insbesondere in Kombination mit IFN-α gehemmt wird (Majewska et al 2016) und
• IAD die virale RNA-Synthese 72 Stunden nach einer Infektion mit dem Rotavirus bei einer Konzentration von 1.000 µg/ml um 78 % reduziert (Linhares et al 1996).

Klinische Studien 

Daten aus nicht-klinischen Studien deuten zwar auf eine indirekte antivirale Wirkung von IAD hin, es herrscht jedoch ein allgemeiner Konsens darüber, dass der größte Nutzen der Behandlung mit IAD in seiner Eigenschaft liegt, die Immunantwort zu modulieren.

Es wurden doppelblinde, placebokontrollierte klinische Provokationsstudien durchgeführt, um die Wirkung von IAD zu belegen:

Influenza A-Provokationsstudie: Durch den Einsatz von IAD erhöhte sich die Lymphozyten-Zytotoxizität bei Influenza-infizierten Zellen 3 und 6 Tage nach der Verabreichung signifikant, was zu einer Verringerung der Grippesymptome und der Virustiter führte (Betts et 1978).

Rhinovirus-Provokationsstudie: Es wurde gezeigt, dass sich die Dauer der Virusausscheidung bei den Probanden sowie der Grad der Erkrankung in allen Gruppen signifikant verringern lässt (p<0,01) (Waldman und Ganguly 1977).

Varizella-Zoster-Virus 

Das Varizella-Zoster-Virus (VZV) verursacht eine Primärinfektion, die als Varizellen oder eher als Windpocken bekannt ist. Die Krankheit wird durch persönlichen Kontakt oder Tröpfcheninfektion übertragen, und die Inkubationszeit beträgt 1–3 Wochen. Anschließend dringt das Virus in die spinalen und kranialen sensorischen Ganglien ein, wo es in einen Ruhezustand verfällt. Bei manchen Menschen wird das Virus im späteren Leben reaktiviert und verursacht eine Sekundärinfektion, die als Herpes Zoster oder eher als Gürtelrose bekannt ist. Herpes Zoster ist zwar sehr viel weniger ansteckend als der Varizellen, stellt jedoch für Risikogruppen dennoch ein Problem dar (Johnson et al. 2015). Windpocken sind bei gesunden Kindern in der Regel eine von alleine abklingende Erkrankung. Allerdings können beispielsweise in der Schwangerschaft und bei Menschen mit einem geschwächten Immunsystem Komplikationen auftreten (NICE guidance Chickenpox 2018). Die Gürtelrose befällt einzelne Nerven und die Hautoberfläche, die von dem Nerv versorgt wird. Gürtelrose tritt in der Regel erst Jahre nach der Primärinfektion auf, und die Symptome sind in der Regel auf ein bestimmtes Dermatom beschränkt (NICE guidance Shingles 2021).

In einer deutschen Studie wurde die Inzidenzrate der Zoster-Infektion anhand von Vorteststudien der German National Cohort (GNC) mit Schätzungen auf der Grundlage von Krankenversicherungsdaten verglichen. Dabei zeigte sich, dass die Inzidenzdaten aus der GNC niedriger waren als die aus den Daten der Krankenkassen. Die Inzidenzraten nahmen mit dem Alter zu, von ca. 4 pro 1000 Lebensjahren im Alter von 30 Jahren bis zu über 10 pro 1000 Lebensjahren im Alter von 70 Jahren (Caputo et al. 2019). Die routinemäßige Einmalimpfung gegen Varizellen wurde in Deutschland 2004 für Kinder im Alter von 11–14 Monaten eingeführt. 2009 wurde eine zweite Dosis im Alter von 15–23 Monaten eingeführt. Das Ergebnis der Impfmaßnahmen war ein deutlicher Rückgang der Inzidenz von 6,6 pro 1.000 Patienten im Jahr 2006/07 auf 2,2 im Jahr 2010/11 (Streng et al 2013).

IAD und Varizellen

Epstein-Barr-Virus (EBV) 

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) gehört zur Familie der Herpes-Viren und wird auch Humanes Herpesvirus 4 genannt. Es handelt sich um eines der weltweit am häufigsten vorkommenden menschlichen Viren. Die meisten Menschen infizieren sich irgendwann in ihrem Leben mit dem EBV, da sich das EBV am häufigsten über Körperflüssigkeiten, vor allem über den Speichel, verbreitet. Das EBV kann sowohl infektiöse Mononukleose (Drüsenfieber) als auch andere Krankheiten verursachen. Drüsenfieber ist nicht sehr ansteckend, wird jedoch vor allem über den Speichel, aber auch durch sexuellen Kontakt übertragen. Die Inkubationszeit beträgt etwa 4–7 Wochen. In dieser Zeit, und solange Symptome vorhanden sind, besteht eine Ansteckungsgefahr, die jedoch auch länger andauern kann. Eine Infektion mit dem EBV bewirkt einen lebenslangen latenten Trägerstatus. Eine Reaktivierung kann jedoch auftreten (UK NICE guidance: Glandular fever (infectious mononucleosis) 2021).

Im Rahmen einer deutschen Studie wurde die Seroprävalenz des EBV bei 901 Patienten mit Multipler Sklerose untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass sämtliche Patienten bezüglich EBV seropositiv waren. Dies ist ein weiterer Beleg für einen möglichen Zusammenhang zwischen einer EBV-Infektion und Multipler Sklerose (Abrahamyan et al. 2020).

Humanes Zytomegalie-Virus (HCMV) 

Das Humane Zytomegalie-Virus (HCMV) ist ein weit verbreitetes, normalerweise harmloses Virus. Das HCMV gehört zur Familie der Herpesviren und kommt hauptsächlich bei Kleinkindern vor. Nach einer Primärinfektion bleibt das Virus latent vorhanden. Eine Ansteckung kann durch den Kontakt mit HCMV-infizierten Körperflüssigkeiten sowohl während der Primärinfektion als auch bei Reaktivierungen erfolgen. Bei manchen Babys, die sich vor der Geburt mit dem Virus infizieren, kann das HCMV ernsthafte Gesundheitsprobleme verursachen. Diese angeborene HCMV-Infektion ist die Hauptursache für neurologische Schäden bei Kindern und wird mit Wachstumsverzögerungen, Hörverlust, bleibenden Behinderungen und Mikrozephalie in Verbindung gebracht (Manicklal et al. 2013). HCMV-Infektionen verlaufen bei immunkompetenten Wirten in der Regel asymptomatisch, können aber bei immungeschwächten Personen (Griffiths 2012) wie Patienten mit AIDS und anderen Immunkrankheiten, Transplantationspatienten und älteren Menschen lebensbedrohliche Komplikationen hervorrufen.

Aus einer deutschen Studie geht hervor, dass die HCMV-Seroprävalenz mit 56,7 % bei Frauen (62,3 %) höher war als bei Männern (51,0 %) und mit zunehmendem Alter von 31,8 % auf 63,7 % bei Männern und von 44,1 % auf 77,6 % bei Frauen anstieg beim Vergleich der Altersgruppen der 18- bis 29-Jährigen bzw. der 70- bis 79-Jährigen (Lachmann et al. 2018).

delimmun^®-Tabletten: Dosierung und Art der Anwendung 

delimmun^®-Tabletten (enthalten 500 mg IAD pro Tablette) sind für die Immunstimulation bei Herpes-simplex-Infektionen, subakuter sklerosierender Panenzephalitis (SSPE) und viralen Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (Herpes simplex, Varizella-Zoster-Virus, Masern, Zytomegalie und Epstein-Barr-Virus) indiziert. delimmun^® Tabletten werden oral verabreicht und können zerkleinert, in einer kleinen Menge Flüssigkeit aufgelöst und anschließend sofort eingenommen werden.

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung 50 mg/kg-100 mg/kg Körpergewicht. Je nach Körpergewicht sowie Art und Schwere der Erkrankung werden maximal 4 g/Tag empfohlen. Kinder erhalten 100 mg der medizinisch wirksamen Bestandteile/kg Körpergewicht pro Tag. Diese werden in vier separaten Dosen über den Tag verteilt verabreicht. Ausführlichere Informationen finden Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der delimmun^®-Tabletten.

 

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