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Leukämie und Prostatakrebs
Vielversprechender neuer Therapieansatz
02.04.2015, 15:35 Uhr
Forscher haben einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Leukämie und Prostatkrebs entdeckt. (Foto: fotoliaxrender/Fotolia)
Remagen – Forscher am Comprehensive Cancer Center der Universität von Michigan (UM) in Ann Arbor (USA) haben neue Wirkstoffkandidaten entwickelt, die an Zell-und Tiermodellen vielversprechende Wirkungen gegen eine seltene Leukämie-Art und gegen Prostatakrebs gezeigt haben. Die beiden niedermolekularen Verbindungen MI-463 und MI-503, die in den Laboren von Dr. Jolanta Grembecka und Dr. Tomasz Cierpick entwickelt wurden, inhibieren die Wechselwirkung zwischen dem Protein Menin und dem MLL Fusionsprotein.
Chromosomale Translokationen, die das mixed-lineage Leukämie (MLL)-Gen betreffen, lösen akute, therapieresistente Leukämien aus, wobei die leukämoge Wirkung der MLL-Fusionsproteine von ihrer Interaktion mit Menin abhängig ist. Auf die sogenannte MLL-Fusions-Leukämie entfallen zehn Prozent der akuten Leukämien bei Erwachsenen und etwa 70 Prozent bei Säuglingen. Aktuelle Behandlungsmethoden sind nicht sehr effektiv, nur etwas mehr als ein Drittel der Patienten überlebt fünf Jahre. Protein-Protein-Interaktionen, wie diejenigen zwischen Menin- und MLL-Fusionsprotein bei Leukämie, werden allgemein als „undruggable“ bezeichnet.
„Allen Widrigkeiten zum Trotz haben wir beschlossen, einen Weg zu erkunden, um die Wechselwirkung mit kleinen Molekülen zu blockieren“, schildert Cierpicki, Assistenz-Professor für Pathologie, die Motivation der Forscher auf der Webseite der Medical School der Universität von Michigan. „Bei vielen Arten von Krebs sieht man mehrere Interaktionen und Mutationen, die den Krebs auslösen“, fügt Grembecka an. „Die MLL-Menin Interaktion ist ein gutes Target, weil sie der Hauptverursacher dieser Art von Leukämie ist. Durch die Blockierung dieser Wechselwirkung ist es also sehr wahrscheinlich, den Krebs zu stoppen.“
Weitere Labortests nötig
In der in „Cancer Cell“ veröffentlichten Studie testeten sie die Wirkstoffkandidaten in Zelllinien und an Mäusen mit MLL-Leukämien. Sie blockierten die MLL-Menin Interaktion ohne Schädigung normaler Blutzellen und verlängerten das Überleben der Mäuse. Die Wirkstoffe sind oral bioverfügbar und werden gut metabolisiert, beides wichtige Aspekte für die Entwicklung neuer Medikamente. Daneben haben Prostatakrebs-Forscher, ebenfalls von der UM entdeckt, dass Menin und MLL auch eine Rolle bei der Signalübertragung am Androgen-Rezeptor spielen, die als wichtiger Motor für Prostatakrebs gilt. Sie haben die gleichen MLL-Menin Inhibitoren deshalb in Zellen und Mausmodellen für den Kastrations-resistenten Prostatakrebs untersucht.
„Unsere Studie legt nahe, dass MLL-Menin-Hemmer auch eine Rolle bei weiter verbreiteten Tumoren spielen könnten, in diesem Fall beim Prostatakrebs“, erklärt Dr. Arul M. Chinnaiyan, Direktor des Michigan Center für translationale Pathologie und Hauptautor der Publikation der Ergebnisse in „Nature Medicine“. Bevor allerdings klinische Studien bei beiden Krebsarten in Betracht gezogen werden könnten, müssten die Verbindungen noch weiter im Labor getestet werden.
Quellen: Borkin D, et al. Pharmacologic Inhibition of the Menin-MLL Interaction Blocks Progression of MLL Leukemia In Vivo. Cancer Cell. 2015 Mar 25. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.016. [Epub ahead of print]
Malik R, et al. Targeting the MLL complex in castration-resistant prostate cancer. Nat Med. 2015 Mar 30. doi: 10.1038/nm.3830. [Epub ahead of print]
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