Experten fordern Konsequenzen aus tödlichem Zwischenfall in Rennes

Bislang ist noch unklar, warum ein Proband bei der Studie mit dem FAAH-Hemmer BIA 10-2474 vor zwei Monaten gestorben ist und fünf weitere mit teils schweren Nebenwirkungen in die neurologische Uniklinik in Rennes eingewiesen wurden. Pharmakologen fordern nun, dass für zukünftige klinische Studien Lehren aus der fatalen Studie gezogen werden. Ihre derzeit dringendste Forderung: Der Pharmahersteller Bial müsse die präklinischen Studien zur Toxizität veröffentlichen. Das portugiesische Unternehmen soll Unterlagen wie die „Investigators Brochure“ der Phase-1-Studie verfügbar machen. Bisher sind keine präklinischen Untersuchungen zur Toxizität verfügbar.

Für die Zukunft sollten Behörden dies verpflichtend machen: „Zulassungsverfahren sollten dringend angepasst werden, um nach einem derartigen Ereignis die sofortige und vollständige Freigabe der Daten an die Öffentlichkeit sicherzustellen“, schreiben Pharmakologen um Adam F. Cohen, Herausgeber des „British Journal of Clinical Pharmacology“, in einem Leitartikel des Fachmagazins. Es sei sowohl immoralisch als auch irrelevant, nach einem derartig tragischen Zwischenfall kommerzielle Interessen geltend zu machen, wie dies die portugiesische Firma Bial gemacht hatte. Die betreffende Substanz würde wahrscheinlich nicht weiterentwickelt. Hingegen könnten wichtige Lehren gezogen werden, wenn die Informationen zur Verfügung stünden.

Doch die Studie, die vom Auftragsforschungsinstitut Biotrial in Rennes durchgeführt wurde, sollte nach Einschätzung der Pharmakologen auch generelle Auswirkungen auf die Anforderungen an klinische Studien haben. Dass erst in einer späten Probandengruppe Nebenwirkungen aufgetreten sind, ohne dass es vorab alarmierende Hinweise gab, sei aus bisherigen Studien unbekannt. Die verstorbenen Versuchstiere waren von einer französischen Expertenkommission als unauffällig betrachtet worden. „Wenn die verfügbaren Daten vollständig und richtig sind und weitere Untersuchungen keine Warnzeichen ergeben, gehen von dieser Studie ernste Implikationen für aktuelle und zukünftige Studien aus, bei denen Wirkstoffe zum ersten Mal am Menschen getestet werden“, schreiben die Pharmakologen.

Bisher beruhigen ausbleibende Nebenwirkungen bei anderen Studien mit ähnlichen Substanzen Gutachter bei Behörden und Ethikkommissionen. „Jedoch stellen die desaströsen Ereignisse bei der klinischen Studie BIA-102474-101 diese Annahmen in Frage“, so die Autoren.

Daten zur Pharmakodynamik fehlten

Sie fordern, dass Risiken klinischer Studien besser abgeschätzt werden. Hierzu gehöre insbesondere, dass Gutachtern mehr Informationen zur Substanz und den beabsichtigten Wirkweisen zur Verfügung gestellt wird, wie auch die vollständigen Ergebnisse präklinischer Studien. Bei der Pharmakodynamik sehen sie Versäumnisse bei der Studie zu BIA 10-2474. Einerseits fehlten Angaben im Studienprotokoll, andererseits sei es überraschend, dass erst die Studie eine maximal tolerierte Dosis ermitteln sollte – und zwar gerade auch mit der Probandengruppe, bei denen die schweren Nebenwirkungen aufgetreten waren. Dies hätte besser über pharmakologische Proben erfolgen sollen, die die Wirkung des FAAH-Inhibitors untersuchen.

Offen bleibt für die Autoren des Leitartikels, wie vorab hätte erkannt werden können, dass BIA 10-2474 mit einem hohen Risiko verbunden ist. Dies ist beispielsweise für die Frage wichtig, mit welchem Abstand Probanden die Substanz verabreicht bekommen. Nach den schweren Nebenwirkungen, die vor zehn Jahren mit dem monoklonalen Antikörper TGN1412 in London aufgetreten waren, hatte die EMA ihre Empfehlungen deutlich verschärft. Doch nur für Substanzen mit hohem Risiko ist vorgesehen, dass auch in späteren Gruppen einer Studie die Probanden das Mittel mit zeitlichem Abstand erhalten sollten.

Bei BIA 10-2474 wurde das Risiko offenbar nicht gesehen, da Studien mit anderen FAAH-Hemmstoffe problemlos verliefen. Doch für die Experten wurde das Risiko auch nicht hinreichend im Studienprotokoll erörtert: „Unglücklicherweise und im Gegensatz zu den Richtlinien der EMA diskutiert das Protokoll die Risikoeinschätzung für eine sequentielle Dosierung nur minimal“, schreiben sie. Hingegen sah das Protokoll vor, dass auch bei Sicherheitsbedenken bis zu vier Probanden am selben Tag BIA 10-2474 verabreicht bekommen sollten.

„Wenn nicht weitere Informationen bekannt werden, die diese Studie als einzigartig herausstellen, müssen wir bei der Planung von Studien zukünftig sehr viel vorsichtiger sein und Patienten nacheinander dosieren“, sagt Michael Eddleston, klinischer Toxikologe in Edinburgh und Koautor des Leitartikels. Dies müsse von pharmakokinetischen und -dynamischen Daten einzelner vorangehender Versuchsteilnehmer geleitet werden. 

Systematische Risikoabschätzungen zukünftig für alle Wirkstoffe

Mit seinen Kollegen fordert Eddleston, dass zukünftig für alle Studien mit neuen Wirkstoffen systematische Risikoabschätzungen erfolgen sollten, wie sie bisher beispielsweise in den Niederlanden durchgeführt werden. „Im Nachhinein sehe ich das größte Versäumnis darin, dass bei Studien, die einen Wirkstoff zum ersten Mal am Menschen testen, im allgemeinen pharmakologische Informationen in den Studienprotokollen fehlen“, sagt er. „Jetzt denke ich, dass sie zukünftig aufgenommen werden müssen.“

„Wir können Risiken bei Studien, die einen Wirkstoff zum ersten Mal untersuchen, nie ganz verhindern“, sagt Webb. Aber frühere Verbesserungen hierbei müssten auch zukünftig weitergehen. „Ein pharmakologischer Ansatz für die Dosierungen und eine umfassende Abschätzung des Risikos eines jeden Wirkstoffs wird benötigt“, sagt Webb. „Nicht nur bei jenen, für die ein hohes Risiko angenommen wird.“